Resistência à insulina: um fator de risco modificável no câncer

A resistência à insulina (RI) é definida como uma condição patológica na qual as células do corpo se tornam menos responsivas à ação da insulina, o que, por sua vez, leva a níveis elevados do hormônio no sangue (hiperinsulinemia).

Historicamente, a RI tem sido tradicionalmente associada ao diabetes tipo 2, à obesidade e à síndrome metabólica. Contudo, recentemente, tem recebido atenção considerável devido ao seu papel potencial no desenvolvimento e progressão do câncer. A relevância dessa conexão deriva do fato de que o hormônio, juntamente com os fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGFs), está envolvida na regulação de processos cruciais como o crescimento celular, o metabolismo e a sobrevivência.

Por isso, Subedi e colaboradores (2025) realizaram uma revisão com objetivo de identificar evidências que sustentem o vínculo entre a RI e o câncer.

A ligação entre a RI e o câncer é sustentada por vários mecanismos biológicos interconectados que estabelecem um ambiente sistêmico propício ao crescimento tumoral. Estes não operam isoladamente, mas sim formam um ciclo vicioso onde a desregulação metabólica, a inflamação e a sinalização oncogênica se reforçam mutuamente.

Um mecanismo central é o Eixo Integrado Insulina/Fator de Crescimento Semelhante à Insulina (IGF). A RI pode desencadear à hiperinsulinemia sustentada, que promove a carcinogênese. O sistema é composto pelo receptor de insulina e pelo receptor de IGF-1 (IGF-1R). O receptor de insulina existe em duas isoformas; IR-B, que é a isoforma metabólica primária em tecidos adultos, e IR-A, que é predominante em tecidos fetais e é frequentemente superexpressa em células cancerosas. Crucialmente, esse último não se liga apenas à insulina, mas ao IGF-2, funcionando como seu receptor fisiológico primário.

A hiperinsulinemia sustentada pode ativar diretamente o receptor de insulina e, em altas concentrações, o IGF-1R. Ao se ligarem, esses receptores ativam duas cascatas de sinalização principais:

·         Via da Fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)/Akt, que promove a captação de glicose, a síntese proteica e o crescimento celular, enquanto inibe fortemente a apoptose

·         Via Ras/Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK), que impulsiona primariamente a proliferação, migração e diferenciação celular, contribuindo para a expansão e metástase do tumor.

 A hiperinsulinemia também altera a sinalização do Eixo IGF ao suprimir a produção hepática de proteínas de ligação ao IGF (IGFBP-1 e IGFBP-2), o que pode aumentar a biodisponibilidade do IGF-1. Contudo, é mais amplamente aceito que os sinais celulares de promoção de crescimento induzidos pelas vias mencionadas acima contribuam para os estágios proliferativos benignos. Um papel mais direto na progressão tumoral tem sido demonstrado para o IGF-II, que é frequentemente secretado por células cancerosas e atua como um fator autócrino/parácrino chave no microambiente tumoral, promovendo a mudança angiogênica e a malignidade.

Um segundo mecanismo crucial é a inflamação crônica e as adipocinas desreguladas. Na inflamação crônica, o tecido adiposo visceral produz um excesso de citocinas pró-inflamatórias, como o TNF-α e a interleucina-6 (IL-6), que estão consistentemente elevadas em indivíduos com RI. Essas ativam vias inflamatórias, como o fator nuclear kappa B (NF-κB), que promove a sobrevivência e proliferação celular. O ambiente inflamatório crônico facilita a carcinogênese ao gerar espécies reativas de oxigênio (ROS) que causam danos ao DNA, promover a angiogênese, e suprimir a vigilância imunológica. A desregulação das adipocinas eleva o nível de leptina pró-inflamatória, promovendo a proliferação, angiogênese e metástase de células cancerosas, ativando as vias PI3K/Akt e MAPK. Em contrapartida, a adiponectina anti-inflamatória, que normalmente exerce efeitos antitumorais ao ativar a AMPK, está reduzida, removendo esse mecanismo de proteção.

Adicionalmente, a RI altera profundamente o metabolismo celular, facilitando a reprogramação metabólica. Células cancerosas exibem o famoso efeito Warburg, onde metabolizam preferencialmente a glicose através da glicólise aeróbica para gerar rapidamente precursores necessários para a rápida proliferação. A hiperglicemia e a hiperinsulinemia fornecem glicose abundante para alimentar este processo. Este metabolismo alterado está intimamente ligado à hipóxia (baixo oxigênio) nas regiões de rápido crescimento tumoral, que ativa os fatores indutíveis por hipóxia (HIFs), especialmente HIF-1α, reforçando o efeito Warburg e promovendo um fenótipo mais agressivo.

Finalmente, a disfunção mitocondrial é um mecanismo crítico que impulsiona a carcinogênese. O metabolismo celular prejudicado no estado de RI aumenta a carga sobre as mitocôndrias, levando a um aumento do estresse oxidativo, contribuindo para a instabilidade genômica. A disfunção mitocondrial também prejudica a apoptose. Além disso, mitocôndrias danificadas liberam sinais que ativam vias inflamatórias, como o inflamassoma NLRP3, perpetuando o estado inflamatório crônico que alimenta tanto a RI quanto a progressão do câncer.

Estudos demonstram uma ligação consistente entre a RI e um risco aumentado de diversas malignidades. Os tumores com a associação mais forte são os seguintes:

O câncer endometrial apresenta uma das associações mais fortes com a RI e a obesidade. A hiperinsulinemia atua diretamente promovendo a proliferação das células endometriais e, indiretamente, intensifica o risco ao reduzir a globulina de ligação a hormônios sexuais (SHBG), o que resulta em um aumento da biodisponibilidade de estrogênios

O carcinoma hepatocelular (HCC) está fortemente ligado à RI. Os efeitos mitogênicos diretos do sistema insulina/IGF são um dos possíveis mecanismos chave, além da inflamação crônica.

O câncer pancreático também tem a hiperinsulinemia crônica como um fator de risco importante, possivelmente devido à promoção de inflamação local e à estimulação direta da proliferação de células pancreáticas.

Para o câncer colorretal, altos níveis de insulina e IGF-1 foram associados a um risco aumentado de adenomas e carcinomas. A sinalização desses fatores estimula a proliferação de células epiteliais e inibe a apoptose.

Em relação ao câncer de mama, o risco aumentado associado à RI é particularmente relevante em mulheres na pós-menopausa. Os principais mecanismos envolvem a hiperinsulinemia e o aumento da biodisponibilidade do IGF-1, que ativam as vias PI3K/Akt e MAPK, além de interagirem com a sinalização estrogênica.

Sendo assim, a RI cria um ambiente sistêmico de altos níveis de insulina, inflamação crônica e uso alterado de energia celular que pode alimentar o crescimento e a disseminação de tumores em todas estas malignidades.

A crescente evidência da ligação da RI e o desenvolvimento do câncer está abrindo novas vias para prevenção e o tratamento, fornecendo uma justificativa clara para a intervenção na saúde metabólica.

A modificação do estilo de vida é considerada a pedra angular no manejo da RI e na redução do risco de câncer. Isso inclui intervenções dietéticas, como a adoção de padrões alimentares com baixo teor de açúcares refinados e alimentos processados, e alto teor de fibras, que melhoram a sensibilidade à insulina e reduzem marcadores inflamatórios. Além disso, a atividade física regular, demonstrou melhorar a sensibilidade à insulina, diminuir a gordura visceral e reduzir a inflamação sistêmica. A prática de um mínimo de 150 minutos de exercício de intensidade moderada por semana foi associada à redução do risco para múltiplos tipos de câncer. Intervenções que combinam tanto mudanças dietéticas quanto atividade física produzem resultados superiores para a saúde metabólica.

Além das mudanças no estilo de vida, várias abordagens farmacológicas que visam a RI estão sendo investigadas em oncologia. Metformina, medicamento de primeira linha para diabetes tipo 2 (DT2), tem demonstrado promessa em ensaios clínicos por reduzir hiperinsulinemia sistêmica e a inflamação. Por exemplo, um estudo encontrou que baixas doses de metformina poderiam suprimir a formação de focos de criptas aberrantes colorretais, sugerindo um potencial papel na quimioprevenção. No entanto, outro ensaio de fase III, que avaliou a metformina como terapia adjuvante no câncer de mama em estágio inicial, não encontrou melhora significativa na sobrevida livre de doença invasiva. Esses resultados contraditórios ressaltaram a necessidade crítica de identificar as populações específicas de pacientes e os tipos de câncer que mais se beneficiariam da metformina.

Outra estratégia farmacológica envolve o alvo no sistema insulina/IGF, dada sua função central na proliferação e sobrevivência celular. As abordagens incluíram anticorpos monoclonais para o receptor de IGF-1 (IGF-1R), como o Cixitumumabe, e inibidores da tirosina quinase duplos para RI/IGF-1R, como o Linsitinibe. Embora promissores em estudos pré-clínicos, estes agentes apresentaram eficácia modesta em ensaios clínicos.

Para superar essas limitações, as direções futuras e as pesquisas emergentes devem se concentrar em uma abordagem mais personalizada e sofisticada. Uma prioridade chave é a identificação de biomarcadores preditivos para determinar quais pacientes responderão às terapias metabolicamente direcionadas. Isso pode incluir marcadores circulantes de RI (como o peptídeo C e HOMA-IR) ou marcadores específicos do tumor, como o nível de expressão da isoforma IR-A. Compreender como o estado metabólico de um paciente afeta sua resposta a inibidores de checkpoint imune é outra área crítica.

Um conceito emergente e importante é a plasticidade metabólica como mecanismo de resistência. Células cancerosas podem escapar da terapia mudando sua dependência de glicose para fontes alternativas de combustível, como ácidos graxos ou glutamina. Mirar essas rotas, por exemplo, com inibidores da glutaminase (como o Telaglenastate), pode ser uma estratégia promissora para bloquear essa adaptação e superar a resistência ao tratamento.

A RI é um fator de risco significativo e modificável para o desenvolvimento e progressão de vários cânceres. A sua influência é exercida por meio de uma rede complexa e integrada de mecanismos, que inclui o sistema insulina/fator de crescimento semelhante à insulina (IGF), a inflamação crônica e um profundo reprogramação metabólica. Dada a ascensão contínua da prevalência global de doenças metabólicas, torna-se essencial um aprofundamento na compreensão dessa conexão para o desenvolvimento de estratégias de prevenção e terapias eficazes.