¿Qué es el eccema?

El eccema es la enfermedad inflamatoria de la piel (EIP) más común. El término «eccema» se ha confundido terminológicamente con «dermatitis». Eccema y dermatitis suelen usarse como sinónimo, para describir un patrón polimórfico de inflamación cutánea, sobre todo en agudo (eritema, vesiculación y prurito).

Actualmente, al eccema/dermatitis se lo denomina dermatitis atópica (DA) o eccema atópico. Se suele usar "eccema" o “dermatitis” dependiendo de las características cutáneas (eccema infantil, flexural, dishidrótico y numular [eccema] o dermatitis de contacto o dermatitis seborreica [“dermatitis”]).

El fenotipo del eccema no es homogéneo, presentando diversas apariencias. La inflamación epidérmica causa pápulas, vesículas, erosión y descamación (cambios epidérmicos). La afectación dérmica produce eritema (telangiectasia), y la subcutánea, induración palpable.

El patrón más frecuente en las EIP es la combinación de cambios epidérmicos y dérmicos, como en eccema, psoriasis y liquen plano. El eccema se caracteriza por tres rasgos:

a) afección multipuntual;

b) polimorfismo (eritema, pápula, vesícula, pústula, escama y costra);

c) prurito notable, más intenso que en las otras.

Su polimorfismo lo distingue de la psoriasis (placa eritematosa con escama gruesa) y del liquen plano (pápulas rojo violáceas), que son más homogéneos. Esta apariencia polimórfica dificulta su diagnóstico comparado con ellas.

El triángulo del eccema (TE) muestra la evolución secuencial del eccema con cambios epidérmicos: el eritema progresa a pápulas/seropápulas, luego a vesículas y pústulas, con exudación y costras hasta cicatrizar o liquenificarse. Esto ocurre en lesiones puntuales.

Tres enfermedades principales que afectan a la epidermis y la dermis. Imágenes clínicas e histopatologías de eczema (a, d), psoriasis vulgar (b, e) y líquen plano (c, f).

Definición

La definición de eccema agudo (EcA) y eccema crónico (EcC) no es clara. Aunque el EcC es la progresión cronológica del EcA, los dermatólogos suelen diagnosticar una lesión como "aguda" o "crónica" por su morfología, sin conocer la evolución temporal exacta.

El TE representa básicamente el EcA. Hay modelos modificados de TE que incluyeron algunas lesiones crónicas lo que no fue así en el TE original. No obstante, la liquenificación, la hiperpigmentación y/o la despigmentación son posibles lesiones necesarias para la resolución del eccema.

Polimorfismo en el eccema agudo y crónico

El polimorfismo clínico del EcA tiene dos significados. Uno, es la mezcla de diferentes elementos (pápulas, vesículas, erosión, escamas, costras) en una misma zona. Esto se minimiza si los puntos individuales se sincronizan. Otro, es la variabilidad de cada paciente, como sucede en enfermedades idénticas como la DA, donde las pápulas/nódulos varían en tamaño, se fusionan en placas o evolucionan a eritrodermia.

En el EcC, los elementos recientes desaparecen, endurecen y descaman (liquenificación), debido a cambios histopatológicos (hiperqueratosis, acantosis, fibrosis dérmica). La liquenificación nucal es el liquen simple de Vidal. Dentro de las áreas liquenificadas se ven fisuras e hiperqueratosis, especialmente en palmas y plantas. Otras manifestaciones crónicas son la hiperpigmentación ("cuello sucio" en la DA) y la despigmentación, considerada leucodermia o vitíligo.

El eccema ha sido clasificado en muchas enfermedades. Dichas enfermedades incluyen dermatitis de contacto, dermatitis de fotocontacto, eccema asteatósico, dermatitis por estasis y dermatosis genéticas.

En el espectro del eccema, es difícil clasificar la DA en una subcategoría apropiada, porque engloba diferentes puntos de vista. Las categorías en las que puede clasificarse la DA, que también abarca el eccema exudativo y el liquen simple de Vidal, la coloca las categorías de "curso clínico" agudo y crónico. Como la mayoría de los pacientes con DA presentan lesiones palmares, el eccema de manos implica DA. También, los pacientes con DA muestran eccema numular en la categoría "eccema especificado" después de picaduras de insectos.

Históricamente, la DA se ha dividido en varios subtipos clásicos. Estudios recientes han demostrado que la DA tiene diferentes endotipos. Uno de los puntos de vista para la endotipificación de la DA es la condición de la barrera del estrato córneo, representada por la deficiencia de filagrina y la mutación causada por pérdida de la función del gen FLG. En contraste, el síndrome de Netherton es una genodermatosis, porque solo la mutación SPINK5 y la activación de la serina proteasa resultante inducen lesiones eccematosas similares a la DA.

Eccema dishidrótico y pustulosis palmoplantar

Las áreas palmares y plantares son lugares únicos donde el eccema se manifiesta con pónfolix o vesículas. El pónfolix es la aparición recurrente de vesículas en los laterales de los dedos, las palmas y las plantas.

El eccema dishidrótico comparte los sitios predilectos con la pustulosis palmoplantar (PPP). En la etapa temprana de la PPP, las vesículas preceden a las pústulas.

Existen similitudes clínicas entre el eccema dishidrótico y la PPP y varias formas de diferenciarlas. Histopatológicamente, el eccema dishidrótico presenta vesículas espongióticas, y la PPP desarrolla microabscesos neutrofílicos. Sin embargo, los abscesos neutrofílicos en la PPP solo se observan en pústulo-vesículas o pústulas inmaduras. En el eccema dishidrótico, los queratinocitos epidérmicos contienen una elevada cantidad de hialuronato, que se asocia con espongiosis.

Aunque los pacientes con PPP no suelen presentar neutrofilia circulante, presentan niveles más elevados de trampas extracelulares de neutrófilos en la sangre periférica, lo que indica activación de neutrófilos. La interleucina 8 (IL-8) y la IL-22 también se hallan elevadas. Por lo tanto, la PPP muestra neutrófilos activados y preponderancia de citocinas símil psoriasis.

Si bien se estima que la PPP es una bactriosis pustulosa palmoplantar, también puede considerarse psoriasis pustulosa palmoplantar. En consecuencia, los pacientes con PPP ocasionalmente presentan psoriasis en placas.

Prurigo crónico multiforme

Debido a los cambios en la terminología y las nuevas terapias para el prurigo nodular, los autores revisaron las guías, simplificando los subtipos de prurigo: nodular, crónico multiforme y prurigo no especificado. El prurigo crónico multiforme fue consensuado: presenta pápulas relativamente grandes (menores que en el prurigo nodular), generalmente en el abdomen o tronco/extremidades, con posibles elementos eccematosos entremezclados.

Dado el ocasional dermografismo positivo, se cree que la urticaria es el síntoma subyacente. Esto sugiere que el rascado de la roncha inicial induce tanto prurigo como eccema, resultando en el prurigo crónico multiforme.

Papuloeritrodermia

La papuloeritrodermia comienza con múltiples pápulas sólidas que se fusionan para formar eritrodermia. Inicialmente asociada a neoplasias malignas internas, estudios recientes la vinculan con linfoma cutáneo de células T o erupción medicamentosa.

En la erupción medicamentosa, el causante es el fármaco, pero la erupción no cesa totalmente al interrumpirlo. Además, puede estar precedida por eccema que es exacerbado por el fármaco, evolucionando a papuloeritrodermia. Se observa un aumento notable de células Th2 circulantes. La transformación linfocitaria positiva al fármaco y la prueba del parche negativa sugieren que las células T reactivas son Th2 (en lugar de Th1). Esto implica que la papuloeritrodermia inducida por fármacos está mediada por la infiltración de Th2 en el eccema precedente. Esta desviación a Th2 también se observa en la papuloeritrodermia del linfoma cutáneo de células T.

Eczemátide

El término eczemátide no está universalmente definido, pero se refiere a ciertas afecciones eccematosas. Son dermatosis pruriginosas con enrojecimiento indefinido y escamas pitiriasiformes.

Comparten características con la pitiriasis rosada de Gibert, la pitiriasis liquenoide, la parapsoriasis en parches y la dermatitis seborreica. Infecciones o autosensibilización pueden desencadenar esta afección. La púrpura de Doucas-Kapetanakis, similar a la eczemátide, se propone como subtipo de púrpura pigmentaria crónica.

Histopatología

El EcA presenta cambios epidérmicos y dérmicos. En la epidermis, se produce espongiosis (edema intercelular) que, al agravarse, forma vesículas espongióticas. En la dermis superior, hay infiltración perivascular de linfocitos T. Estas características difieren de la psoriasis (elongación de crestas, paraqueratosis, microabscesos de Munro) y del liquen plano (hiperqueratosis con hipergranulosis, infiltración linfocitaria en banda y cuerpos de Civatte).

En el EcC, los queratinocitos proliferan (acantosis epidérmica) y los fibroblastos se activan, resultando en fibrosis y remodelación. La infiltración linfocitaria persiste, aunque reducida. Puede observarse hiperpigmentación postinflamatoria (melanosis epidérmica y melanófagos dérmicos).

Poblaciones de linfocitos T y de células linfoides innatas

Las células T helper (Th1 y Th2) se definen por sus perfiles de citocinas (Th1: IFN-γ e IL-2; Th2: IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, IL-31). Las Th17 (productoras de IL-17A/F, IL-22) son clave en la psoriasis. Las células T CD8+ con perfiles similares se denominan Tc1, Tc2 y Tc17. Más recientemente, las células linfoides innatas (CLI) que carecen de receptores T, son cruciales en tejidos periféricos, clasificadas como CLI1, CLI2 y CLI3, con perfiles correspondientes a Th1, Th2 y Th17, respectivamente. Se aceptan los términos inflamación tipo 1 (inducida por Th1/Tc1/CLI1) y tipo 2 (Th2/Tc2/CLI2). La inflamación inducida por Th17/Tc17/CLI3 se denomina tipo 3 o tipo 17.

Diferentes subgrupos de células T se infiltran en cada eccema. En la dermatitis de contacto, se infiltran Th1 y Tc1 en la dermis superior, con participación de Th17/Tc17 y las CLI. La ausencia de CLI2 en la hipersensibilidad de contacto dominada por tipo 1 aumenta la inflamación, sugiriendo un papel regulador de las CLI2.

La DA es una inflamación tipo 2 representativa, inducida por Th2 y CLI2. Sus citocinas IL-4 e IL-13 son centrales en la patogénesis, influenciando múltiples células diana. La patogénesis involucra a las CLI2, que son productoras más eficientes de IL-13 que las Th2 y producen IL-4 en ciertas condiciones. También participan Th17 y Tc22.

Dado que el eccema incluye dermatitis de contacto y DA, puede ser inducido por inmunidad Tipo 1 y Tipo 2, pudiendo el tipo 3 favorecer las reacciones. La DA se subdivide en subtipos (extrínseco/intrínseco, europeo/asiático, inicio temprano/tardío). Los subtipos extrínseco, europeo/americano y de inicio temprano presentan inflamación tipo 2, mientras que los subtipos intrínseco, asiático y de inicio tardío presentan inflamación adicional de tipo 1 y tipo 3.

Poblaciones de células T y ILC en el eccema. Las células T y las células linfoides innatas (ILCs) infiltrándose en la dermatitis de contacto (a) y la dermatitis atópica (b).

Patogénesis del eccema agudo: enfoque en la espongiosis

El EcA surge en estados inmunológicos tipo 1 y tipo 2. La espongiosis (edema intercelular) es causada por acumulación de ácido hialurónico y disminución de la expresión de E-cadherina en la epidermis. El IFN-γ (tipo 1) las IL-4/IL-13 (tipo 2) aumentan el ácido hialurónico y disminuyen la E-cadherina, generando espongiosis por ambas respuestas inmunitarias, lo que concuerda con que el eccema se manifieste como dermatitis de contacto o DA.

En lesiones de DA, se sobreexpresa la galectina-7 en el estrato córneo, correlacionada positivamente con la pérdida de agua transepidérmica. La IL-4/IL-13 facilita la liberación extracelular de galectina-7 endógena debido al daño celular. La galectina-7 endógena actúa protegiendo el modelo de espongiosis inducida por IL-4/IL-13 (interrumpiendo la adhesión celular). Por lo tanto, existe una retroalimentación que inhibe el eccema, operando junto a la espongiosis.

Patogénesis del eccema crónico: enfoque en la fibrosis y la pigmentación

La remodelación tisular se produce simultáneamente con la curación del EcC, con fibrosis histológica. La periostina influye en la remodelación tisular, la fibrosis, la regeneración y la reparación. La periostina contribuye a la fibrilogénesis y reticulación del colágeno y la formación de la matriz extracelular.

En las reacciones alérgicas, la periostina participa en la inmunidad tipo 2 y puede ser inducida por IL-4 e IL-13. La periostina inducida por citocinas tipo 2 actúa sobre los queratinocitos para producir citocinas inflamatorias que potencian aún más la respuesta tipo 2, manteniendo y amplificando así la inflamación alérgica crónica.

Diversas enfermedades alérgicas, como el asma bronquial y la DA, se asocian con la expresión de periostina. Además de la periostina, la osteopontina desempeña múltiples funciones en la regulación de las respuestas alérgicas, incluyendo la regulación de la respuesta de IgE, la migración de células inflamatorias y el desarrollo de la fibrosis de las vías respiratorias y la angiogénesis. La osteopontina ha sido cada vez más reconocida por su participación en la progresión de la fibrosis pulmonar, hepática y cardíaca. La osteopontina también participa en la piel. fibrosis asociada con esclerosis sistémica, cicatrización de heridas y queloide. La IL-13 es un inductor importante de fibrosis en muchas enfermedades infecciosas crónicas y autoinmunes. La IL-13 induce el factor de crecimiento transformante β1 en macrófagos mediante un proceso de dos etapas que implica, primero, la inducción de un receptor que anteriormente se consideraba que funcionaba solo como receptor señuelo, IL-13Rα2. Esto implica la señalización de IL-13 a través de IL-13Rα2 para activar una variante de AP-1, que a su vez activa el promotor TGFB1.

Además de la fibrosis, la hiperpigmentación posterior a la inflamación es una afección común en dermatología. En general, se han propuesto dos mecanismos subyacentes a la hiperpigmentación posinflamatoria. Uno es el aumento de la melanogénesis en la epidermis y el otro es el depósito de pigmento de melanina en la dermis.

Fisiológicamente, la hormona estimulante de melanocitos α, Wnt y el factor de células madre activan el factor de transcripción asociado a la microftalmia (regulador principal de la melanogénesis), que estimula la tirosinasa y TRP1/2, transformando la tirosina en dopa y eumelanina, que se transfiere a queratinocitos. Patológicamente, la inflamación (mediada por citocinas) aumenta la expresión génica relacionada con la melanogénesis, induciendo enzimas. Diversos factores inflamatorios pueden activar o inhibir estos genes. El I IFN-γ (tipo 1) aumenta la melanogénesis, mientras que la IL-4 (tipo 2) la disminuye, sugiriendo efectos opuestos en la hiperpigmentación del eccema. Los linfocitos T dañan melanocitos y queratinocitos; el pigmento liberado se dispersa en la dermis superior. Los macrófagos fagocitan el pigmento, formando melanófagos (observado en liquen plano y erupciones liquenoides). En menor grado, el eccema posiblemente resulte en la deposición de pigmento.

Importancia de los sistemas de defensa en el eccema

La remodelación tisular ocurre con la curación del EcC manifestándose como fibrosis histológica. La periostina influye en la remodelación, fibrosis y reparación, contribuyendo a la formación de la matriz extracelular. Participa en la inmunidad tipo 2 (inducida por IL-4/IL-13), actuando sobre queratinocitos para producir citocinas inflamatorias, lo que mantiene y amplifica la inflamación alérgica crónica. Su expresión se asocia a enfermedades alérgicas (asma, DA).

La osteopontina también regula respuestas alérgicas (IgE, migración celular, angiogénesis) y participa en la progresión de la fibrosis pulmonar, hepática, cardíaca y cutánea (esclerosis sistémica, queloide). La IL-13 induce la fibrosis; el factor de crecimiento transformante ß1 (TGFß 1) en los macrófagos, señalizando a través del receptor IL-13Rα22 (previamente considerado señuelo) para activar TGFB1.

La hiperpigmentación posinflamatoria es común. Subyacen dos mecanismos: aumento de la melanogénesis en la epidermis y depósito de melanina en la dermis.

El EcA y el EcC tienen distinta importancia fisiopatológica en la defensa. Para eliminar agentes de contacto y antígenos que penetran la barrera, el EcA utiliza el cambio exudativo con espongiosis. El EcC emplea una estrategia diferente: la acantosis e hiperqueratosis histopatológicas protegen del rascado.

La proliferación de queratinocitos del EcC es inducida por IL-22 y IL-17 (producidas por Th17/Th22), implicando la inmunidad tipo 3. IL-17 e IL-22 también estimulan péptidos antimicrobianos (β-defensina-2 y LL-37). Así, la defensa epidérmica se reconstruye morfológica (epidermis gruesa) y funcionalmente (aumento de péptidos). Los eventos son secuenciales y graduales, haciendo continua la frontera entre EcA y EcC. La inflamación Tipo 3 también se observa en la DA y el prurigo nodular. Mientras que los subtipos de DA extrínseca, europea/americana y de inicio temprano muestran inflamación tipo 2 relativamente pura, los subtipos intrínseca, asiática y de inicio tardío presentan inflamación adicional de tipo 3 y/o tipo 1, controlada por un mecanismo inmunológico similar al EcC.

Eccema e inmunidad innata

Los sensibilizadores químicos activan las células inmunitarias innatas, iniciando vías oxidativas e inflamatorias. Paralelamente, la vía Nrf2/Keap1 (supresor del estrés oxidativo) se activa en células inmunitarias innatas de la piel (células de Langerhans, células dendríticas) y queratinocitos, protegiendo contra el estrés oxidativo. El ensayo del elemento de respuesta antioxidante se usa para predecir la capacidad sensibilizante de los químicos.

Recientemente, se ha sugerido la participación de las CLI en el eccema. En la dermatitis alérgica de contacto, el equilibrio CLI1/CLI2 se inclina hacia CLI1. En la DA se ha estudiado el papel crucial de las CLI2 (productoras de IL-13, IL-5, IL-4 e IL-31). Las CLI2 son estimuladas directamente por alarminas (IL-33, IL-25 y TSLP) derivadas de queratinocitos, y por basófilos productores de IL-4.

La activación de CLI2 es esencial en la patogénesis de la DA. Dado que las lesiones de DA se exacerban por estímulos inespecíficos, se sugiere que las células Th2 no son estrictamente necesarias, siendo las CLI2 las que ejercen una acción clave. La inmunidad innata, particularmente las CLI2, está más implicada en la DA que en la dermatitis de contacto. Por lo tanto, el grado de implicación de la inmunidad innata depende de cada enfermedad eccematosa.

Han transcurrido aproximadamente 120 años desde la aparición del triángulo del eccema y esta condición aún no se ha dilucidado por completo, constituyendo un tema central en dermatología. Clínicamente, el eccema se manifiesta con diversos fenotipos que se alteran cronológicamente.

Numerosas poblaciones de linfocitos T y células madre in situ participan en la patogénesis. Si bien existen mecanismos complejos en la lesión cutánea, la inflamación puede ir acompañada de trastornos sistémicos.

Las EIP se asocian con mayor riesgo de comorbilidades. La psoriasis es notable y sus comorbilidades incluyen artritis, enfermedad de Crohn, obesidad y enfermedades cardiovasculares, factores que impactan la terapia. Históricamente, el eccema grave se asoció a alergias alimentarias, lo cual se describe actualmente como un factor causal del deterioro de la barrera cutánea en la DA. Por otro lado, estudios sugieren una asociación positiva entre el eccema y la enfermedad cardiovascular, probablemente a través de una mayor inflamación sistémica.