MASLD no Diabetes: como prevenir a cirrose?

Historicamente, a saúde hepática tem sido negligenciada no manejo de pacientes com pré-diabetes e diabetes tipo 2, não recebendo a mesma prioridade que o rastreamento de complicações clássicas como a retinopatia, nefropatia ou neuropatia diabética. No entanto, a doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD), anteriormente denominada doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), emergiu como um problema crescente e frequentemente subdiagnosticado, afetando aproximadamente dois em cada três indivíduos com diabetes tipo 2. Esta condição coloca os pacientes em um risco significativamente elevado de desenvolver esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH), cirrose, carcinoma hepatocelular (HCC) e mortalidade relacionada ao fígado. Além das complicações hepáticas, a MASLD está associada a neoplasias extra-hepáticas, doenças cardiovasculares ateroscleróticas e à progressão do pré-diabetes para o diabetes tipo 2.

Apesar dessas tendências alarmantes, persiste uma falta de conscientização crítica tanto entre os pacientes quanto entre os profissionais de saúde sobre os riscos graves associados à doença e a necessidade de identificação precoce. Em resposta a essa lacuna de conhecimento, a American Diabetes Association publicou um consenso como uma "chamada à ação", enfatizando a urgência de realizar o rastreamento da fibrose hepática e a estratificação de risco, especialmente em pacientes com pré-diabetes ou diabetes tipo 2 acompanhados de obesidade.  Abaixo, a equipe da IntraMed preparou um resumo prático sobre o documento.

A MASLD é caracterizada pela presença de esteatose hepática associada a, pelo menos, um dos cinco fatores de risco cardiometabólicos estabelecidos: sobrepeso ou obesidade, hipertensão arterial, pré-diabetes ou diabetes tipo 2, níveis elevados de triglicerídeos ou baixos níveis de colesterol HDL. Adicionalmente, o diagnóstico de MASLD pressupõe que não haja consumo de álcool ou que este ocorra em quantidades mínimas, que não seriam isoladamente responsáveis por desfechos hepáticos.

No contexto da gravidade histológica, o consenso definiu a MASH de risco como a presença de esteato-hepatite associada a uma pontuação de atividade (MAS) ≥4 e fibrose clinicamente significativa (estágio ≥F2). Esses pacientes são identificados como o grupo com maior probabilidade de progressão para cirrose e desfechos hepáticos graves, exigindo uma atenção clínica mais intensiva e estratificação de risco precoce

O principal objetivo do rastreamento da MASLD em pacientes com diabetes tipo 2 é a identificação da fibrose hepática, uma vez que ela é o determinante mais crítico de desfechos clínicos e mortalidade. Embora a ultrassonografia tenha sido usada historicamente para diagnosticar a esteatose, sua sensibilidade é limitada para casos leves e o diagnóstico depende do operador. Por isso, em populações de alto risco onde a probabilidade de gordura no fígado é superior a 70%, o consenso sugeriu que os profissionais avaliassem diretamente através do risco de fibrose. O diagnóstico definitivo de esteatose pode ser feito através de técnicas mais precisas, como o parâmetro de atenuação controlada (CAP) durante a elastografia transitória ou o uso de ressonância magnética, que é o padrão-ouro.

A estratificação de risco recomendada segue um processo estruturado de dois níveis. O primeiro baseia-se no índice FIB-4, um marcador não invasivo simples e gratuito que utiliza a idade do paciente, os níveis de transaminases (AST e ALT) e a contagem de plaquetas. Um escore inferior a 1,3 possui um alto valor preditivo negativo para excluir fibrose avançada, enquanto valores acima desse limiar indicam a necessidade de um teste de segundo nível para maior precisão. Pacientes com FIB-4 inicial superior a 2,67 já são considerados de alto risco e devem ser encaminhados diretamente para avaliação especializada.

Como segunda etapa da estratificação, o relatório preconizou a medição da rigidez hepática (LSM) por meio da elastografia transitória controlada por vibração (VCTE) ou, alternativamente, o uso do teste sanguíneo Enhanced Liver Fibrosis (ELF). Um valor de VCTE menor que 8,0 kPa ou um escore ELF inferior a 9,8 sugere baixo risco de fibrose clinicamente significativa. Caso os valores ultrapassem esses marcos, o paciente deve ser encaminhado ao especialista para exames avançados, como a elastografia por ressonância magnética (MRE) ou, em casos de incerteza diagnóstica, a biópsia hepática.

Figura 1: Algoritmo diagnóstico para estratificação de risco e prevenção de cirrose em indivíduos com MASLD. *Na ausência de LSM, considere o teste ELF baseado em sangue como uma alternativa diagnóstica. Se a pontuação ELF for ≥9,8, recomenda-se encaminhamento a um especialista em fígado, pois há alto risco de MASH com fibrose hepática avançada. Imagem adaptada de Cusi et al., (2025).

O monitoramento a longo prazo é essencial devido à natureza progressiva da MASLD. Para indivíduos com baixo risco inicial (FIB-4 < 1,3), recomenda-se a repetição do teste em 1 a 2 anos, mantendo o foco na otimização do peso e controle metabólico. Já os pacientes com cirrose confirmada exigem uma vigilância mais rigorosa, incluindo rastreamento para HCC e monitoramento de hipertensão portal a cada seis meses. Por fim, o consenso destacou que a integração de ferramentas de suporte à decisão nos prontuários eletrônicos (EMRs), como o cálculo automatizado do FIB-4, é uma estratégia fundamental para auxiliar médicos na identificação precoce e na gestão longitudinal desses pacientes.

O manejo da MASLD em adultos com diabetes exige uma abordagem abrangente e coordenada por uma equipe interprofissional. O plano de cuidado baseia-se em três pilares principais: modificações no estilo de vida, tratamento farmacológico e, em casos selecionados, cirurgia metabólica, todos visando prevenir a progressão para cirrose e reduzir o risco cardiovascular.

A modificação do estilo de vida é a base do tratamento. O relatório enfatizou que a magnitude da perda de peso está diretamente correlacionada com a melhora histológica da MASH e da fibrose. Uma redução de ≥5% do peso corporal já diminui a esteatose, mas geralmente é necessária uma perda >5% para reverter a esteato-hepatite e ≥10% para obter melhoras na fibrose. Em termos nutricionais, não existe uma distribuição ideal única de macronutrientes, mas recomenda-se evitar alimentos ultraprocessados, gorduras saturadas e açúcares simples (especialmente frutose). A dieta Mediterrânea é preferida por apresentar os melhores dados de longo prazo na redução de riscos cardiometabólicos e mortalidade. Quanto à atividade física, recomenda-se pelo menos 150 minutos de atividade moderada ou 75 minutos de intensidade vigorosa por semana, além de exercícios de resistência para prevenir a sarcopenia.

No campo farmacológico, o tratamento da obesidade em pacientes com MASLD deve ser individualizado. Embora muitos agentes não tenham indicação específica para MASLD, os agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1RA) demonstraram resultados positivos em ensaios clínicos de fase 3, alcançando a resolução da MASH e melhora da fibrose. Recentemente, tanto a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) quanto a Food and Drug Administration (FDA) aprovaram a semaglutida 2,4 mg para o tratamento da esteato-hepatite associada à disfunção metabólica com fibrose hepática moderada a avançada. A eficácia do medicamento foi demonstrada em um estudo de fase 3, no qual 800 participantes foram incluídos e designados aleatoriamente para receber ou o medicamento ou o placebo, além de mudanças de estilo de vida. Os resultados demonstraram que 63% do grupo intervenção apresentaram resolução da MASH e nenhuma piora da fibrose hepática, em comparação com 34% dos participantes que receberam placebo.

Ademais, a FDA aprovou também o resmetirom para o tratamento de MASH com fibrose moderada a avançada (estágios F2 e F3). Como um agonista seletivo do receptor beta do hormônio tireoidiano, ele atua melhorando a função mitocondrial hepática e reduzindo a gordura no fígado. Por fim, a cirurgia metabólica é recomendada para candidatos adequados com diabetes e obesidade, apresentando altas taxas de melhora na esteatose (70-80%) e resolução da inflamação (50-75%), além de reduzir o risco de carcinoma hepatocelular e eventos cardiovasculares. No entanto, o procedimento deve ser abordado com cautela em pacientes com cirrose compensada e é contraindicado em casos de cirrose descompensada.

Figura 2: Algoritmo de tratamento MASLD para indivíduos com pré-diabetes ou diabetes. Estágios de fibrose: F0 e F1, fibrose hepática leve ou ausente; F2, fibrose moderada; F3, fibrose avançada.; SGLT2i, inibidores de SGLT2. *Cuidados individualizados e monitoramento rigoroso são necessários na cirrose compensada, devido aos dados limitados de segurança disponíveis. Imagem adaptada de Cusi et al., (2025).

A consumo de álcool é um componente essencial no tratamento de pacientes com diabetes, uma vez que essa substância apresenta um efeito sinérgico deletério com a obesidade e a disfunção metabólica. Essa interação agrava a resistência à insulina e a lesão hepática crônica, elevando significativamente o risco de cirrose, carcinoma hepatocelular (HCC) e mortalidade. O consenso definiu o consumo de álcool em categorias de peso: leve (<20g/dia para mulheres e <30g/dia para homens), moderado (21-39g/dia para mulheres e 31-59g/dia para homens) e grave (≥40g/dia para mulheres e ≥60g/dia para homens). É importante destacar que mesmo o consumo moderado reduz as chances de resolução da MASH e aumenta o risco de neoplasias extra-hepáticas e complicações hepáticas graves. Além disso, o álcool pode prejudicar o controle glicêmico, independentemente da terapia farmacológica utilizada. Portanto, a recomendação robusta é que qualquer ingestão de álcool deve ser evitada por pessoas com diabetes e doença hepática crônica.

A gestão do diabetes em pacientes com cirrose hepática exige uma abordagem altamente personalizada, pois a doença hepática altera profundamente a fisiopatologia metabólica e o manejo glicêmico. A presença de cirrose pode exacerbar a resistência à insulina e a intolerância à glicose, o que explica a elevada prevalência de diabetes observada nesses indivíduos. Em pacientes com cirrose compensada, o diabetes concomitante amplifica o risco de morbidade e mortalidade relacionadas ao fígado. Embora se acredite que a hiperglicemia promova a progressão MASH para a cirrose, os mecanismos exatos ainda são pouco compreendidos. No entanto, evidências observacionais sugeriram que medicamentos como GLP-1RA e tiazolidinedionas (como a pioglitazona) podem estar associados a menores taxas de resultados hepáticos adversos.

O diagnóstico do diabetes em pacientes com cirrose é desafiador devido a condições como anemia crônica, hiperesplenismo e insuficiência renal, que podem causar discordância entre os testes padrão, como a glicemia de jejum e a hemoglobina glicada (A1C). Em muitos casos, o teste oral de tolerância à glicose (TOTG) pode ser necessário para "desmascarar" o diabetes em pacientes com A1C aparentemente normal. Um dos riscos mais críticos nesse grupo é a hipoglicemia grave, cuja incidência é significativamente maior em diabéticos com cirrose do que naqueles sem a doença hepática. Diversos fatores contribuem para esse risco, incluindo a redução da reserva de glicogênio hepático, a desnutrição (sarcopenia e caquexia) e a diminuição do clearance renal e hepático de medicamentos. Além disso, a disfunção cognitiva ou o uso de betabloqueadores não seletivos para hipertensão portal podem mascarar os sintomas de hipoglicemia, dificultando sua percepção pelo paciente. Por esse motivo, as metas glicêmicas devem ser menos rigorosas e individualizadas, especialmente na cirrose descompensada.

O manejo ideal deve ser conduzido por uma equipe interprofissional e focar na prevenção da sarcopenia por meio de exercícios regulares e uma ingestão proteica elevada (1,2 a 1,5 g/kg/dia). A educação sobre o uso de glucagon para emergências e o emprego de sistemas de monitoramento contínuo da glicose (CGM) são recomendados para mitigar os riscos de hipoglicemia. Quanto à farmacoterapia, pacientes com cirrose compensada podem ser tratados com cautela utilizando agentes orais e GLP-1RA. Entretanto, deve-se evitar sulfonilureias e metformina em casos de comprometimento renal devido ao alto risco de hipoglicemia e acidose lática, respectivamente. A pioglitazona é contraindicada na cirrose descompensada por falta de experiência clínica e metabolismo hepático complexo. Para pacientes com cirrose descompensada, a insulina continua sendo o agente preferencial para o tratamento da hiperglicemia, dada a sua eficácia e a ausência de dados de segurança a longo prazo com outros medicamentos nessa população específica.

O diabetes tipo 2 está independentemente associado a um risco duas a quatro vezes maior de desenvolver HCC. Grande parte dessa associação é atribuída ao papel da doença metabólica no desenvolvimento e na progressão da MASLD. Apesar de os indivíduos com diabetes e MASLD representarem um grupo de alto risco, o risco absoluto de HCC permanece baixo e variável. Por essa razão, as diretrizes atuais não recomendam o rastreamento universal de HCC em todos os pacientes com diabetes e MASLD. A vigilância deve ser reservada especificamente para aqueles que já apresentam evidências de cirrose.

O consenso identificou um subgrupo que exige monitoramento mais rigoroso quanto ao risco futuro de cirrose: pacientes com complicações do diabetes, manejo glicêmico subotimizado e, especialmente, aqueles com um escore FIB-4 elevado. Embora a otimização do controle glicêmico prometa reduzir a carga de cirrose e HCC, esse ainda é um paradigma pouco estudado. Dados observacionais indicaram que o uso de metformina pode estar associado a uma redução na incidência de HCC, enquanto a insulina ou a combinação de metformina com sulfonilureias tem sido associado a um risco maior em alguns estudos. Um controle glicêmico adequado foi correlacionado a um risco 31% menor de HCC.

Quanto às terapias mais recentes, como os agonistas do receptor de GLP-1 e pioglitazona, embora demonstrem redução nas taxas de cirrose em estudos populacionais, sua capacidade específica de prevenir o HCC ainda não foi estabelecida.