Protección contra VPH-16/18 persistente luego de la vacunación

Los virus del papiloma humano (VPHs) son responsables de la mayoría de los cánceres anogenitales y orofaríngeos, así como de las verrugas anogenitales. Las vacunas contra el VPH, seguras y con alta protección, han estado disponibles durante casi dos décadas.

Estas vacunas se autorizaron inicialmente para su uso en mujeres de 9 a 26 años, con un esquema de 3 dosis y 6 meses de duración. Desde entonces, varios estudios han investigado esquemas alternativos con un menor número de dosis o con un intervalo más largo entre ellas.

En 2008, la provincia de Quebec, Canadá, introdujo su programa de vacunación escolar con la vacuna tetravalente contra el VPH (4vHPV), recomendando un esquema extendido con las dos primeras dosis administradas con 6 meses de diferencia en 4º grado y una tercera dosis, si fuera necesario, en 9º grado (es decir, 60 meses después de la primera dosis). En 2013, el Comité de Inmunización de Quebec recomendó no administrar la tercera dosis y evaluar la eficacia comparativa y la inmunogenicidad de los dos esquemas. Ningún estudio aleatorizado ha comparado la eficacia de los esquemas de 2 dosis (administradas a los 0 y 6 meses) y 2 + 1 dosis (administradas a los 0, 6 y 60 meses) hasta por 13 años.

El objetivo principal del ensayo ICI-VPH (Impacto de los Calendarios de Inmunización contra el VPH) fue evaluar si un calendario de 2 dosis de 4vHPV no es inferior a un calendario de 2 + 1 dosis para prevenir la infección persistente por VPH-16 y VPH-18 hasta 10 años después de la primera dosis. El seguimiento se extendió posteriormente hasta 13 años. 

El ICI-VPH es un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de no inferioridad, de dos brazos, paralelo y con enmascaramiento simple. Para ser elegibles, las niñas debían haber recibido dos dosis de 4vHPV con un intervalo de 6 meses (con un mínimo de 4 meses y un máximo de 12 meses), ser inmunocompetentes al momento de la administración de la primera dosis y al momento del reclutamiento, no estar embarazadas y residir en una de las zonas de reclutamiento.

Las participantes fueron aleatorizadas 1:1 al grupo de 2 dosis o al grupo de 2 + 1 dosis.

En la visita de reclutamiento (visita 1), se instruyó a las participantes sobre cómo recolectar ellas mismas una muestra vaginal (autotoma) y se les proporcionó un hisopado vaginal. También completaron un cuestionario en línea. Las participantes recibieron kits de autotoma vaginal por correo cada 6 meses durante 5 años (de la visita 2 a la 11), excepto por una interrupción de 6 meses (del 23 de marzo al 4 de octubre de 2020) debido a la pandemia de COVID-19.

El resultado principal fue la infección persistente por VPH-16 y VPH-18, definida como la presencia de ADN de VPH-16 o VPH-18 en dos muestras vaginales consecutivas, recolectadas por las propias participantes con un intervalo de 5 a 15 meses.

Las categorías de riesgo para VPH se basaron en la clasificación de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer, considerándose de alto riesgo los genotipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 68. El ensayo 4vHPV se dirige a los genotipos 6, 11, 16 y 18.

Se incluyó en el análisis a un total de 3356 niñas y mujeres jóvenes. Las participantes tenían una edad media (DE) al momento del reclutamiento de 14,8 (0,4) años; eran nacidas predominantemente en Canadá (3094 [92,2 %]).

Entre las participantes, 711 (21,2 %) declararon usar anticonceptivos hormonales, 264 (7,9 %) haber fumado alguna vez un cigarrillo y 539 (16,1 %) haber tenido relaciones sexuales.

La ​​mediana (RIC) de seguimiento tras la primera dosis de la vacuna fue de 10,9 (10,0-11,9) años, con un máximo de 13,3 años. Al completar el cuestionario final del estudio, las participantes tenían entre 14 y 23 años, con una media (DE) de 20,2 (1,3) años. Al menos una vez durante el seguimiento, 2780 (82,8 %) informaron ser sexualmente activas, de las cuales 413 (14,9 %) informaron haber tenido alguna vez una infección de transmisión sexual.

La incidencia de los VPH de tipo vacunal (genotipos 6, 11, 16 y 18) se mantuvo baja (<1,0 %) en cada punto temporal par en ambos grupos de estudio. Se detectaron 8 (0,1 %) tipos de VPH-16 y VPH-18 en el grupo de 2 dosis y 15 (0,2 %) en el grupo de 2 + 1 dosis. Se detectó 1 (<0,1 %) tipo de VPH-6 o VPH-11 en el grupo de 2 dosis y 7 (0,1 %) en el grupo de 2 + 1 dosis. Las diferencias no fueron significativas (p>0,05).

Solo 1 participante (0,1 %) del grupo de 2 + 1 dosis presentó una infección persistente confirmada por VPH-16 de duración limitada (es decir, 2 muestras positivas con 12 meses de diferencia, seguidas de 2 muestras negativas para VPH-16). Cinco participantes (0,2 %) —3 en el grupo de 2 dosis y 2 en el grupo de 2 + 1 dosis— presentaron los tipos de VPH-16 y VPH-18 detectados en su última muestra, lo que imposibilitó descartar la persistencia.

El período de extensión fue opcional y algunos participantes continuaron el seguimiento durante 3 años adicionales. La FC indica alto riesgo y LR indica bajo riesgo.

En esta cohorte de 3356 mujeres jóvenes vacunadas en 4º grado (de 9 a 11 años) como parte del programa de vacunación contra el VPH de Quebec, se detectaron pocas infecciones por VPH (genotipos 6, 11, 16 y 18) al momento del reclutamiento (9º grado, 5 años después de la vacunación inicial) y durante el seguimiento, lo que demuestra la eficacia duradera de la vacunación contra el VPH hasta 13 años después de la primera dosis.

En la última muestra del estudio se registraron 23 infecciones incidentes por VPH-16 y VPH-18, una infección persistente por VPH-16 y VPH-18 de duración limitada y cinco infecciones por VPH-16 y VPH-18.

Se estima que la infección persistente de alto riesgo por VPH-16 y VPH-18, un indicador reconocido de la eficacia de la vacuna, es responsable del 70 % de los cánceres de cuello uterino. Por lo tanto, estos resultados presagian una disminución drástica del cáncer de cuello uterino en los próximos años.

La baja incidencia de la infección por VPH-16 y VPH-18 en este estudio refleja la alta efectividad de un esquema de 2 dosis, con resultados similares reportados en estudios no aleatorizados de mujeres jóvenes vacunadas.

Dos ECAs evaluaron el impacto de una dosis de refuerzo de 4vVPH (administrada a los 42 o 50 meses) tras un esquema de 2 dosis, pero solo informaron resultados de inmunogenicidad. Demostraron la no inferioridad de los esquemas extendidos en comparación con las dosis administradas en un intervalo de 6 meses. Los resultados de los autores sugieren que una dosis de refuerzo a los 60 meses podría no proporcionar un beneficio adicional contra la infección persistente por VPH-16 y VPH-18 hasta 13 años después de la primera dosis, dada la protección casi completa que proporciona el esquema de 2 dosis durante 6 meses.

Dos metanálisis han demostrado que 4vVPH puede prevenir las verrugas genitales en niñas y mujeres. Aunque no evaluaron la presencia de condilomas entre las participantes, el bajo número de infecciones por VPH-6 y -11 sugiere una excelente protección contra los condilomas, la mayoría (90 %) de los cuales están asociados con estos genotipos. 

El Comité de Inmunización de Quebec y el Comité Asesor Nacional de Inmunización recomendaron recientemente el uso de un esquema de una dosis, ya que datos recientes sugieren que una dosis única ofrece una alta eficacia, similar a los esquemas de 2 o 3 dosis, para prevenir la infección persistente por VPH-16 y VPH-18 hasta 12 años después de la vacunación. Los hallazgos del presente estudio sugieren que una dosis de refuerzo administrada a los 60 meses no aporta ningún beneficio adicional a un esquema de dos dosis y, por lo tanto, podría no aportar ningún beneficio adicional a un esquema de una dosis.

Todos los participantes del estudio recibieron la vacuna 4vHPV, que ha sido reemplazada por la 9vHPV en Quebec (2016) y en varias jurisdicciones desde el inicio del ensayo ICI-VPH. Sin embargo, las vacunas 4vHPV y 9vHPV son altamente comparables, utilizando el mismo proceso de fabricación y adyuvante, y ambas protegen contra los 4 tipos de VPH (6, 11, 16 y 18) responsables de la mayoría de los cánceres y condilomas asociados al VPH. La vacuna 9vHPV muestra una respuesta de anticuerpos y una eficacia similares contra la infección persistente por VPH-16 y VPH-18 en comparación con la vacuna 4vHPV. 

En este ensayo clínico aleatorizado (ECA) de 3356 niñas, dos dosis de 4vHPV administradas con seis meses de diferencia proporcionaron una protección casi completa contra la infección persistente por VPH-16 y VPH-18 hasta 13 años después de la primera dosis. Este hallazgo sugiere que una dosis de refuerzo administrada cinco años después de las dos primeras dosis podría no aportar un beneficio adicional. No obstante, la vacunación contra el VPH es una intervención preventiva excepcionalmente eficaz. 

Resumen objetivo: Dra. Alejandra Coarasa