Protección cardiovascular en pacientes diabéticos tipo 2 con nefropatía

Entre el 10% y 40% de los pacientes con diabetes tipo 2 desarrolla nefropatía, la cual se caracteriza por la presencia de albuminuria, hipertensión y descenso progresivo de la tasa de filtración glomerular. La albuminuria en estos pacientes ha sido identificada como otro marcador de riesgo cardiovascular. Se encuentran disponibles diversas estrategias antiproteinúricas, las que incluyen la interrupción del sistema renina-angiotensina-aldosterona a través de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o de los antagonistas de la angiotensina II (AIIA). La reducción de la albuminuria con el empleo de estas drogas parece estar relacionada con protección renal, independientemente de sus efectos sobre la presión arterial. Este fenómeno también han sido documentado en la diabetes tipo 2.

En el presente trabajo los autores buscaron confirmar que la albuminuria constituye un marcador de riesgo cardíaco independiente en pacientes con diabetes tipo 2 con nefropatía. Se investigó si la reducción de la albuminuria estuvo asociada con disminución de los eventos cardiovasculares y si el grado de la reducción inducida por fármacos en un período corto de tiempo es un indicador de protección de este tipo de eventos a largo plazo.

Métodos

Se analizaron los datos del ensayo aleatorizado, a doble ciego y multicéntrico RENAAL (Reduction in Endpoints in Non-insulin dependent diabetes mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan), en el cual se comparó el losartán con placebo, cada uno agregado al tratamiento antihipertensivo convencional, excepto con IECA o AIIA. Este ensayo se realizó en 250 centros de 28 países e incluyó 1 513 pacientes con diabetes tipo 2, con nefropatía evidenciada por una razón de albúmina urinaria:creatinina > 0.3 g/g en la primera micción matutina o por una proteinuria de 24 horas > 0.5 g, y valor de creatinina sérica entre 1.5 y 3.0  mg/dl (1.3 mg/dl en mujeres u hombres con peso menor de 60 kg). Estos pacientes tuvieron un seguimiento promedio de 3.4 años.

El criterio de valoración cardiovascular estuvo compuesto por el conjunto de infarto de miocardio, internación por insuficiencia cardíaca o angina inestable, revascularización coronaria o periférica, muerte de origen cardiovascular o accidente cerebrovascular. El criterio de valoración renal consistió en el tiempo requerido hasta la duplicación de los niveles de creatinina, enfermedad renal en estadio terminal, o muerte.
La asociación entre la albuminuria y los criterios de valoración cardiovascular se estimó mediante el empleo del procedimiento de Kaplan-Meier, en el cual la albuminuria basal se estratificó en 3 subgrupos: < 1.5 g/g; ³ 1.5 < 3.0 g/g; y ³ 3.0 g/g. Todos los análisis estadísticos se realizaron con la versión 8 del programa SAS.

Resultados

El valor medio de la razón albúmina urinaria:creatinina fue de 1.8 g/g. El análisis multivariado mostró que la albuminuria fue el predictor independiente más firme de los criterios de valoración cardiovascular y de insuficiencia cardíaca. Los grupos con niveles más altos de albuminuria (³ 3.0 g/g y ³ 1.5 < 3.0 g/g) presentaron más eventos cardiovasculares. El riesgo para el criterio cardiovascular fue 1.92 veces mayor (intervalo de confianza del 95% [IC]: 1.54 a 2.38) y el de la insuficiencia cardíaca, 2.70 veces más elevado (IC: 1.94 a 3.75) en los subgrupos con valores más altos de albuminuria en comparación con el grupo < 1.5 g/g. Debido al sesgo potencial creado por las categorías arbitrarias de la albuminuria, se calcularon las razones de peligro, hallándose una relación positiva casi lineal entre el valor inicial de la albuminuria y el riesgo de eventos cardiovasculares o insuficiencia cardíaca; de esta manera, se calculó que un incremento de 1 g/g de albuminuria se relacionó con un aumento del 17% en el riesgo para el criterio de valoración cardiovascular y del 26% para la insuficiencia cardíaca.  
En el total de los participantes, la albuminuria se redujo en un 14% en los primeros 6 meses de tratamiento en comparación con el valor basal. En el grupo placebo, no se hallaron cambios significativos en sus cifras; en el que recibió tratamiento con losartán, la reducción fue del 28%.

Debido a que la reducción en el valor de la albuminuria fue altamente variable, se subdividió el total de participantes en 3 subgrupos según la respuesta obtenida: < 0%, = 0 < 30% y = 30%. Los criterios de valoración cardiovasculares y de insuficiencia cardíaca se establecieron con mayor frecuencia para los grupos que tuvieron escasa respuesta (= 0 < 30%) y en los que no presentaron supresión de la albuminuria (< 0%). En contraste, en el subgrupo con la mayor reducción se evidenció un descenso significativo del riesgo de eventos adversos cardíacos. Se halló, además, un relación casi lineal entre la reducción de la albuminuria a los 6 meses y el riesgo para el criterio cardiovascular o insuficiencia cardíaca. Por cada 50% de reducción de la albuminuria, se redujo el riesgo cardiovascular en un 18% y el de la insuficiencia cardíaca en
un 27%.

El 28% de los pacientes con un valor de albuminuria < 1.5 g/g presentó un evento renal, en comparación con el 85% de aquellos casos con valores más elevados (= 3.0 g/g). El grado de albuminuria se relacionó con un incremento en las cifras de eventos cardiovasculares (29% versus 44%, respectivamente).

Al evaluarse la proporción de pacientes que presentaron un evento cardiovascular o uno renal, los resultados reflejaron que la albuminuria se asoció claramente con eventos renales en aquellos participantes que no habían presentado eventos cardiovasculares, mientras que no mostró relación entre los que no presentaron estos eventos renales. 
En general, los resultados establecidos en el valor basal de albuminuria y la relación con el riesgo renal y cardiovascular indicaron que el valor basal aumentado de albuminuria se asoció con incremento del riesgo de efectos adversos cardiovasculares sólo en aquellos pacientes que también presentaron un evento renal, independientemente de si el primero ocurrió antes o después del estadio terminal de la enfermedad renal.
 
Discusión

Los resultados, señalan los autores, muestran que la albuminuria es el marcador de riesgo más fuerte o firme para los eventos cardiovasculares en individuos con diabetes tipo 2 con nefropatía, y que la reducción en sus valores está relacionada con disminución del riesgo de eventos cardiovasculares. Además, se observó que la relación entre la albuminuria y el criterio de valoración cardiovascular no estuvo influida por el efecto del losartán sobre la insuficiencia cardíaca, y que estuvo presente fundamentalmente en pacientes con eventos renales.

Cabe señalar que la albuminuria fue el predictor más fuerte de protección a largo plazo de eventos de tipo cardiovascular. Si bien la relación entre la albuminuria y el riesgo o protección cardiovascular no está aclarado, los autores señalan que estos resultados son potencialmente importantes desde un punto de vista clínico, dado que la cuantificación de la albuminuria es relativamente sencilla y menos costosa que otras estrategias para la evaluación de la efectividad de otras terapéuticas cardioprotectoras. Debido a que el efecto del tratamiento sobre la reducción de la albuminuria no fue per se el objetivo primario del estudio RENAAL, los hallazgos aquí presentados no pueden considerarse datos definitivos de que el tratamiento para la reducción de la albuminuria disminuirá el riesgo de efectos adversos cardiovasculares.

Estos resultados extienden el concepto de que la supresión de la albuminuria debería evaluarse adicionalmente, como un objetivo del tratamiento para lograr una protección cardiovascular óptima en el paciente con diabetes tipo 2. Debido a que las curvas de dosis-respuesta para la presión arterial y para la albuminuria parecen ser diferentes, es probable que la estrategia dirigida a la reducción de la albuminuria resulte en un efecto adicional, más allá del alcanzado con la reducción de la presión arterial.