Projeções de RAM até 2050: Como o envelhecimento populacional e a resistência a carbapenêmicos estão redefinindo o cenário das infecções graves

A resistência antimicrobiana (RAM) consolidou-se como um dos desafios de saúde pública mais urgentes do século XXI. Contudo, apesar de toda a atenção institucional em nível global, a implementação prática e o financiamento dos planos de ação nacionais têm ocorrido de maneira desigual entre as nações, resultando em um progresso ainda incerto no combate a essa ameaça.

Um dos maiores entraves para o controle da RAM tem sido a escassez de dados epidemiológicos contínuos e abrangentes. Em 2019, estimou-se que, das cerca de 8,9 milhões de mortes por infecções bacterianas ocorridas naquele ano, 1,27 milhão de mortes foram diretamente atribuíveis à RAM e 4,95 milhões estiveram associadas a ela. Embora esses dados tenham orientado importantes diretrizes, eles representaram apenas uma análise transversal e estática do problema, limitando a capacidade de rastrear tendências históricas ou de mensurar a eficácia de políticas já implementadas.

Documentar a evolução temporal da RAM e mapear as regiões com maior crescimento dessa ameaça é essencial para direcionar os recursos globais de forma eficiente e guiar programas de gerenciamento do uso de antimicrobianos, medidas de prevenção de infecções e a priorização no desenvolvimento de novas vacinas e fármacos. Diante dessa lacuna, o grupo Global Burden of Diseases (GBD) 2021 Antimicrobial Resistance Collaborators (2024) apresentou as primeiras estimativas globais e regionais da RAM ao longo de mais de três décadas (1990–2021) para 22 patógenos e 16 antimicrobianos. Adicionalmente, eles projetaram futuras cargas de RAM até o ano de 2050 sob três cenários distintos de intervenção:

·       o de referência (futuro mais provável),

·       o com foco no desenvolvimento de antibióticos direcionados a patógenos Gram-negativos e,

·       outro focado no aprimoramento da qualidade da assistência à saúde para sepse e no acesso a tratamentos adequados.

Para isso, os autores utilizaram a robusta estrutura do Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study (GBD 2021), analisando a mortalidade e os anos de vida perdidos ajustados por incapacidade (DALYs) para 22 patógenos, 84 combinações patógeno-fármaco e 11 síndromes infecciosas em 204 países e territórios. A modelagem estatística baseou-se na estimativa de cinco componentes fundamentais:

·       o número de mortes envolvendo sepse,

·       as proporções de óbitos por síndromes infecciosas específicas,

·       a distribuição de patógenos nessas síndromes,

·       a prevalência de resistência e o risco excessivo de morte ou,

·       duração da infecção associado a ela.

Esses dados foram alimentados por mais de 520 milhões de registros individuais e isolados microbiológicos de diversas fontes mundiais, como registros de óbito, altas hospitalares, vendas farmacêuticas, vigilância epidemiológica e ensaios clínicos. O impacto na saúde foi calculado a partir de dois cenários contrafatuais: a carga diretamente atribuível à RAM (em que as infecções resistentes são substituídas por equivalentes suscetíveis aos fármacos) e a carga associada à RAM (em que as infecções resistentes são completamente eliminadas).

A evolução temporal da sepse e da RAM bacteriana entre 1990 e 2021 revelou cenários epidemiológicos profundamente divergentes de acordo com a faixa etária. Globalmente, os óbitos por sepse apresentaram flutuações marcantes, reduzindo de 16,5 milhões em 1990 para 14,1 milhões em 2019, mas sofrendo um aumento abrupto para 21,4 milhões em 2021, impulsionado de forma significativa pela pandemia da COVID-19. Esse aumento, contudo, concentrou-se na população a partir de cinco anos de idade, cuja mortalidade por sepse mais do que dobrou no período analisado. Em contrapartida, essas mortes em crianças menores de cinco anos caíram mais de 60%, refletindo os avanços na prevenção de infecções infantis.

No que tange diretamente à RAM bacteriana, o estudo identificou que, em 1990, ocorreram 1,06 milhão de mortes diretamente atribuíveis à resistência e 4,78 milhões de mortes associadas a ela. Esses números alcançaram um pico em 2019, registrando 1,20 milhão de mortes atribuíveis e 4,94 milhões de mortes associadas. Em 2021, observou-se um leve declínio temporário decorrente de dinâmicas da pandemia da COVID-19, totalizando 1,14 milhão de mortes atribuíveis e 4,71 milhões de mortes associadas. A taxa global de mortalidade por todas as idades atribuível à RAM também apresentou declínio, caindo de 19,8 por 100.000 habitantes em 1990 para 14,5 por 100.000 em 2021. Todavia, essa tendência encobriu uma grave disparidade etária: enquanto a mortalidade associada e atribuível à RAM em crianças menores de cinco anos caiu mais de 50%, os óbitos em adultos com 70 anos ou mais aumentaram mais de 80% tanto no cenário atribuível quanto no associado entre 1990 e 2021.

No panorama microbiológico, o impacto dos patógenos individuais também mudou de forma significativa ao longo das três décadas de monitoramento. A bactéria Streptococcus pneumoniae registrou a redução mais expressiva na carga de mortalidade, caindo de 258.000 mortes atribuíveis em 1990 para 155.000 em 2021. Por outro lado, a bactéria Staphylococcus aureus apresentou o maior crescimento absoluto de óbitos, passando de 103.000 mortes atribuíveis em 1990 para 196.000 no mesmo período, tornando-se o patógeno com maior carga de mortalidade associada e atribuível em 2021. Em 2021, os seis patógenos que lideraram o impacto global da RAM, em ordem decrescente de óbitos atribuíveis, foram S. aureus, Acinetobacter baumannii, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, S. pneumoniae e Pseudomonas aeruginosa. Nas crianças menores de cinco anos, a carga de letalidade foi concentrada principalmente por K. pneumoniae, S. pneumoniae e E. coli, ao passo que nos indivíduos com cinco anos ou mais os patógenos predominantes foram S. aureus, A. baumannii e E. coli.

Entre as combinações específicas de patógeno e fármaco, o aumento mais expressivo e preocupante foi documentado no S. aureus resistente à meticilina (MRSA), cujos óbitos atribuíveis dobraram de 57.200 em 1990 para 130.000 em 2021, consolidando-se como a combinação de maior impacto em cinco super-regiões globais. No espectro das bactérias Gram-negativas, a resistência aos carbapenêmicos destacou-se como o maior crescimento dentre todas as classes de antibióticos analisadas, com os óbitos anuais atribuíveis subindo de 127.000 em 1990 para 216.000 em 2021, representando um aumento de 89.200 mortes anuais.

As projeções para o ano de 2050 revelaram um cenário de agravamento substancial, com a estimativa de 1,91 milhão de mortes anuais diretamente atribuíveis à RAM bacteriana e 8,22 milhões de mortes associadas globalmente. No acumulado entre os anos de 2025 e 2050, estimou-se que a RAM cause 39,1 milhões de óbitos atribuíveis e esteja associada a 169 milhões de mortes. As regiões apontadas com as maiores taxas de mortalidade por RAM em todas as idades para 2050 incluíram o Sul da Ásia e a América Latina e Caribe. Esse crescimento futuro será impulsionado de maneira avassaladora pela mudança demográfica, uma vez que a população idosa com 70 anos ou mais responderá por 65,9% de todas as mortes atribuíveis por RAM em 2050.

Por fim, o estudo modelou cenários alternativos de intervenção até 2050 para demonstrar o potencial de reversão desse quadro. No cenário denominado "melhor assistência médica", focado em otimizar a qualidade assistencial no manejo de infecções graves e assegurar o amplo acesso a antibióticos apropriados, estimou-se que 92,0 milhões de mortes cumulativas (inclusive de causas não associadas à RAM) seriam evitadas globalmente entre 2025 e 2050. O cenário focado no desenvolvimento farmacológico, que prevê o lançamento regular de novos antibióticos direcionados especificamente contra patógenos Gram-negativos, apontou para a possibilidade de evitar 11,1 milhões de mortes cumulativas causadas pela RAM no mesmo período.

As crianças são especialmente vulneráveis a infecções devido à imaturidade do sistema imunológico e ao contato próximo com outras crianças, o que facilita a transmissão de agentes infecciosos. Elas também estão entre os maiores receptores de antibióticos, sendo que, em alguns contextos, mais de 90% recebem pelo menos um antibiótico até completarem um ano de idade. Evidências demonstram que a RAM está aumentando entre crianças em todos os contextos de recursos, com até 10% das infecções de corrente sanguínea atribuídas a microrganismos multirresistentes. Apesar disso, os esforços para seu enfrentamento são prejudicados pela vigilância limitada e pela insuficiência de formulações antibióticas adequadas para uso pediátrico.

Para analisar geográficas e temporais da resistência aos antibióticos na pediatria, Jessika et al., (2026) utilizaram um amplo conjunto longitudinal de dados de vigilância. Para isso, eles classificaram os antibióticos em três grupos de acordo com a classificação AWaRE da Organização Mundial da Saúde:

·       Acesso (Access): Antibióticos de espectro estreito, recomendados como primeira ou segunda opção para infecções comuns. Exemplos: Amoxicilina, ampicilina, cefalexina, gentamicina e metronidazol.

·       Observação (Watch): Antibióticos de espectro mais amplo ou com maior potencial de causar resistência antimicrobiana. Exemplos: Cefalosporinas de 2ª, 3ª e 4ª gerações, fluorquinolonas e aminoglicosídeos.

·       Reserva (Reserve): Opções de "último recurso". Exemplos: Polimixinas, ceftazidima-avibactam e tigeciclina.

Eles analisaram 106.581 isolados bacterianos de 106.581 crianças, provenientes de 82 países ao longo de 19 anos. Destas, 47% tinham entre 0 e 2 anos, 35% entre 3 e 12 anos e 18% entre 13 e 18 anos. A amostra incluiu 58.620 meninos e 47.961 meninas (45%). A maioria dos isolados foi obtida em enfermarias clínicas (47%) e unidades de terapia intensiva (UTIs) (27%), principalmente a partir de amostras de escarro (30%), pele/feridas (21%) e sangue (16%). O patógeno mais frequente foi Staphylococcus aureus (19%), seguido por Klebsiella spp. (11%) e Escherichia coli (10%).

A resistência aos antibióticos do grupo Accesso foi, em geral, mais elevada do que em relação aos grupo Observação e Reserva durante os anos analisados. Cp, exceção do Enterococcus spp. e do Pseudomonas aeruginosa, cuja maior resistência ocorreu aos antibióticos do grupo Observação (48%) e Reserva (59%), respectivamente.

As Enterobacterales apresentaram resistência persistentemente elevada aos antibióticos do grupo de acesso, acompanhada de importantes aumentos recentes na resistência aos grupos Observação e Reserva, especialmente em Klebsiella spp. e Enterobacter cloacae, sobretudo na África e no Sudeste Asiático. Por exemplo, na África, a resistência do Klebsiella spp. aos antibióticos de observação era de 29% até 2012 e aumentou para 49% entre 2018 e 2022. Além disso, a resistência aos antibióticos do grupo de reserva era inexistente antes de 2012, mas em 2022 alcançou 33%. No Sudeste Asiático, a resistência de Klebsiella spp. aos antibióticos Reserva também era inexistente antes de 2012 e aumentou para 43% (376/865) nos últimos cinco anos analisados.

O Acinetobacter baumannii apresentou níveis elevados de resistência em todo o conjunto de dados, ultrapassando 55% em todas as categorias AWaRe em 2022. Embora a resistência aos antiobióticos do grupo de Reserva tenha sido maior nas regiões com menos recursos (65%-78%), os aumentos mais acentuados ocorreram nas regiões mais desenvolvidas. Por exemplo, na América do Norte, a resistência aumentou de 12% para 51% entre 2012 e 2022. Na Europa observou-se padrão semelhante, com maior resistência inicial na Europa Oriental, mas crescimento mais acelerado na Europa Ocidental.

Em contraste, a resistência aos antibióticos do grupo de acesso para S. aureus diminuiu globalmente, com exceção do Sudeste Asiático. Na América do Sul, essa resistência caiu de 57% para 28% entre 2012 e 2022.

Esses padrões de resistência diferiram conforme a idade e o ambiente assistencial. Em 2022, as crianças de 0 a 2 anos apresentaram a maior resistência aos antibióticos do grupo de acesso, enquanto adolescentes de 13 a 18 anos apresentam ao grupo de Observação e Reserva. Entre 2004 e 2022, em todos os cenários de internação (enfermarias clínicas, cirúrgicas e UTIs), a resistência aos antibióticos de Acesso diminuiu, enquanto aos de Observação e Reserva aumentou. Nas UTIs, essa tendência foi significativa: a resistência aos antibióticos Observação aumentou de 15% para 33%, e aos da Reserva aumentou de 9% para 32%. Esse aumento foi particularmente evidente entre as crianças de 0 a 2 anos, nas quais a resistência aos antibióticos de Observação passou de 12% para 32%, em comparação com as crianças de 3 anos ou mais, nas quais passou de 21% para 35%.

Embora a resistência em todas as faixas etárias e em todas as categorias AWaRe tenha sido maior nas UTIs de países de baixa renda, isso foi especialmente observado entre as crianças de 0 a 2 anos: em 2022, a resistência aos antibióticos de Observação foi de 56%, em comparação com 26% nos países de alta renda. Nos departamentos de emergência, a resistência aos antibióticos de Observação aumentou de 8% para 16%. Os adolescentes de 13 a 18 anos apresentaram resistência mais elevada, de 21%, em comparação com 13% entre as crianças de até 12 anos.

Em relação à síndrome infecciosa, a resistência aos antibióticos das categorias Observação e Reserva aumentou entre 2004 e 2022 em quase todos os tipos de infecção, sendo mais pronunciada nos casos de sepse e infecções respiratórias. Na sepse e nas infecções respiratórias, a resistência aos antibióticos de Observação aumentou de 15% para 30% e 12% para 29%, respectivamente, enquanto aos de Reserva aumentou de 3% para 26% e 9% para 30%, respectivamente. Não houve diferença na velocidade de aumento da resistência entre as diferentes faixas etárias. Entretanto, em 2022, nos casos de sepse, as crianças de 0 a 2 anos apresentaram a maior resistência aos antibióticos de Observação. Enquanto isso, nas infecções respiratórias, os adolescentes de 13 a 18 anos apresentaram a maior resistência aos antibióticos de observação. Em contraste, a resistência aos antibióticos de Acesso na sepse e nas infecções respiratórias permaneceu estável em aproximadamente 30%, enquanto a resistência nas infecções cutâneas, predominantemente causadas por S. aureus, diminuiu 71%.

Para os patógenos classificados como críticos e de alta prioridade, foram utilizadas categorias de renda específicas dos países para comparar o impacto do contexto de recursos. Em 2004, os níveis de resistência entre os diferentes patógenos eram semelhantes em cada categoria quando comparados países de alta e baixa renda. Em 2022, entretanto, as diferenças tornaram-se marcantes. Nos países de alta renda, a resistência aos antibióticos de Acesso havia diminuído para 29%, em comparação com aqueles de baixa renda, onde permaneceu em 47%. Para os antibióticos do grupo de Observação, a resistência nos países de alta renda aumentou para 24%, mas os países de baixa renda dobraram esse valor, atingindo 48%. A resistência aos antibióticos Reserva também foi mais elevada nos países de baixa renda, alcançando 37%, em comparação com 25% naqueles de alta renda. Diferenças foram observadas em todas as faixas etárias, mas as maiores discrepâncias entre contextos de recursos ocorreram entre crianças de 0 a 2 anos.

> Projeções da resistência aos antibióticos até 2035

As projeções para 2035, baseadas nas tendências atuais, indicaram que A. baumannii apresentará a maior resistência global, com resistência aos antibióticos Acesso, Observação e Reserva de 70%, 70% e 45%, respectivamente. Em seguida, P. aeruginosa deverá ocupar a segunda posição, com estimativas correspondentes de 56%, 35% e 30%, respectivamente. Tanto E. cloacae quanto Klebsiella spp. deverão apresentar resistência aos antibióticos de Acesso em torno de 50%, com resistência aos antibióticos de Observação e Reserva variando entre 25% e 30%.

Na maior parte das regiões, prevê-se que a resistência aos antibióticos de Acesso se estabilize ou diminua, enquanto aos de Observação e Reserva continuará aumentando, especialmente nas regiões de menor renda. No Sudeste Asiático, a resistência projetada para 2035 é de 47%, 84% e 43% para Acesso, Observação e Reserva, respectivamente. As estimativas correspondentes para a África são de 43%, 77% e 37%, respectivamente; e, para a América Central, de 41%, 78% e 37%. A América do Norte apresentou o mesmo padrão, embora com níveis absolutos mais baixos de resistência antimicrobiana.

De acordo com o ambiente assistencial, as UTIs deverão apresentar as maiores taxas de resistência em 2035, com resistência aos antibióticos Acesso, Observação e Reserva de 44%, 80% e 42%, respectivamente. Entre os diferentes tipos de infecção, as gastrointestinais deverão apresentar a maior resistência tanto aos antibióticos de Acesso quanto aos de Observação. Enquanto isso, as infecções intra-abdominais deverão apresentar a maior resistência aos antibióticos de Reserva. A sepse também deverá apresentar níveis elevados de resistência aos antibióticos de Observação e Reserva. As projeções não diferiram entre as faixas etárias.

O aumento da resistência às cefalosporinas de terceira ou quarta geração e aos carbapenêmicos entre os patógenos críticos, as Enterobacterales e A. baumannii foi demonstrado por meio das taxas anuais de mudança de resistência (AROCs) e de comparações regionais ao longo do tempo.Entre 2004 e 2022, a resistência às cefalosporinas de terceira e quarta gerações entre os patógenos críticos prioritários em crianças aumentou de 16% para 31%, com projeção de atingir 36% até 2035. A resistência de E. coli às cefalosporinas atingiu 33% em 2022, com projeção de aumento para 56% até 2035.

Klebsiella spp. apresentou resistência de 45% em 2022, com previsão de alcançar 70% até 2035, também acompanhada de aumentos significativos nas AROCs na África e na Europa Oriental. De forma semelhante, projetou-se que E. cloacae apresente resistência de 71% em todas as regiões até 2035.

A. baumannii apresentou a maior resistência em todas as regiões, com taxa de 64%, e projeção de aumento para 83% até 2035. As regiões com as maiores projeções de resistência às cefalosporinas de terceira e quarta gerações entre todos os patógenos críticos até 2035 foram a Europa Oriental, o Sudeste Asiático e o Pacífico Ocidental.

Em relação aos carbapenêmicos, entre 2004 e 2022, a sua resistência entre os patógenos críticos prioritários em crianças aumentou de 9% para 17%, com projeção de atingir 21% até 2035. A resistência de E. coli aos carbapenêmicos foi a menor entre os patógenos críticos, alcançando 3% em 2022, com projeção de aumento para 7,5% até 2035. Para o Klebsiella spp., a resistência foi a mais elevada entre as Enterobacterales, atingindo 15%, com previsão de chegar a 35% até 2035. Por fim, em E. cloacae e S. marcescens, a resistência foi de 4%, com projeções de aumento para 22% e 25%, respectivamente. A. baumannii apresentou a maior resistência, com taxa de 51%, e projeção de atingir 82% até 2035. As regiões com as maiores projeções de resistência até 2035 foram o Sudeste Asiático e a Europa Oriental.

1.      Naghavi M, Vollset S, Ikuta K et al. Global burden of bacterial antimicrobial resistance 1990–2021: a systematic analysis with forecasts to 2050. The Lancet, V. 404, Pg. 1199-1226, 2024. Disponível em: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(24)01867-1/fulltext

2.      Hu YJ, Qiu H, Harwell JI, Bryant PA. Childhood Antimicrobial Resistance With Global Forecasts. JAMA Pediatr, 2026. Disponível em: https://jamanetwork.com/journals/jamapediatrics/fullarticle/2851769