Por que ainda precisamos de novos medicamentos para obesidade?

Novas versões e variações de agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucacon (GLP-1) estão surgindo no horizonte, oferecendo alterações sutis na estrutura química ou nos alvos que podem melhorar ainda mais a capacidade de redução de peso corporal, tolerabilidade e conveniência. No entanto, com cada nova formulação de peptídeo, o retorno em termos de melhorias terapêuticas tende a diminuir em comparação às abordagens conceituais já existentes. De fato, a novidade química pode ser gradualmente substituída pela necessidade simples de eficácia confiável ao longo do tempo.

À medida que a tecnologia farmacológica avança e as interfaces das redes de doenças alvo continuam a ser reveladas, talvez seja hora de vislumbrar o futuro dos tratamentos baseados em GLP-1 para avaliar o que pode e deve ser aprimorado. Para onde estamos caminhando agora? Esses campos estão na fronteira do desenvolvimento farmacológico contra a obesidade e o diabetes.

·       • Medicamentos antiobesidade e efeitos gastrointestinais: Embora geralmente transitórios, os efeitos adversos gastrointestinais estão associados a uma taxa significativa de descontinuação do tratamento no mundo real. Será que no futuro esses eventos adversos poderão ser eliminados?

·       • Medicamentos antiobesidade e perda excessiva de massa magra: Apesar de a perda de massa magra associada às terapias baseadas em GLP-1 não ser considerada um risco significativo na maioria das populações tratadas, estratégias que incorporem farmacologia suplementar para prevenir essa perda — ou até promover o ganho de massa magra — poderiam reduzir riscos residuais, especialmente em pacientes idosos.

·       • Medicamentos antiobesidade e o reganho de peso após a descontinuação: Com estratégias farmacológicas cada vez mais eficazes para perda de peso aguda, há esperança de que futuros medicamentos antiobesidade possam oferecer proteção contra o reganho de peso após a interrupção do tratamento?

·       • Medicamentos antiobesidade como conjugados anticorpo-fármaco: Em vez de usar agonistas duais híbridos unimoleculares, anticorpos conjugados ao GLP-1 que funcionam como agonistas e antagonistas para uma perda de peso aprimorada estão a caminho. Quão próximo está essa inovação da aplicação clínica?

·       • Medicamentos antiobesidade como "cavalo de Troia": Ao conjugar uma variedade de pequenas moléculas potentes ao GLP-1, pesquisadores desenvolveram novas estratégias sinérgicas que melhoram o direcionamento terapêutico da sensibilidade à insulina, disfunção hepática e outras condições. Qual é o potencial dessa ferramenta combinatória inovadora para o futuro? Será que esses medicamentos do futuro poderão direcionar especificamente as comorbidades relacionadas à obesidade e/ou diabetes?

Este é o momento de refletir sobre os avanços e as direções necessárias para o futuro das terapias contra a obesidade e diabetes.

Os medicamentos antiobesidade baseados em incretinas são amplamente reconhecidos por tratar com eficácia o diabetes tipo 2 (DM2) e a obesidade. Contudo, estão associados ao aparecimento dose-dependente de náusea, diarreia e vômitos, o que pode limitar a adesão ao tratamento. Esses eventos adversos gastrointestinais (GI) são geralmente transitórios e ocorrem principalmente durante as fases iniciais de escalonamento da dose, podendo ser mitigados com uma titulação gradual.

Ensaios clínicos de fase 3 com medicamentos baseados em incentinas mostram que apenas uma pequena porcentagem dos pacientes descontinua o tratamento devido a efeitos adversos GI, sugerindo uma alta promessa em termos de adesão terapêutica. No entanto, um estudo recente revelou que 39% dos pacientes tratados com agonistas do receptor GLP-1 descontinuam a terapia nos primeiros 3 meses. Após 12 meses, a taxa de descontinuação pode atingir até 50%, indicando uma subpopulação que não consegue alcançar o benefício terapêutico máximo demonstrado clinicamente (Do et al., 2024).

Estudos reais e ensaios clínicos mostraram que a menor tolerabilidade ao tratamento está significativamente associada à descontinuação da terapia e à menor probabilidade de retomada da mesma. Essa discrepância entre as taxas de descontinuação relatadas em ensaios clínicos e as observadas na prática real pode decorrer do aconselhamento regular sobre estilo de vida oferecido durante os ensaios, algo menos acessível no cotidiano. Além disso, custos elevados para os pacientes, ausência de suporte ao estilo de vida e o surgimento de novos efeitos GI adversos contribuem para taxas mais altas de descontinuação na prática diária (Do et al., 2024; Rodriguez et al., 2024; Sikirica et al., 2024)

O estudo SELECT mostrou que um cronograma de titulação mais lento, flexível e ajustado ao paciente permitiu maior tolerância ao agonista do receptor GLP-1 a longo prazo, mantendo tanto a perda de peso quanto os benefícios cardiovasculares. Isso sugere que estratégias de titulação de dose poderiam ser ainda mais refinadas. Abordagens centradas no paciente podem proporcionar maior adesão e melhores resultados terapêuticos em comparação aos métodos de escalonamento de dose fixos (Lincoff et al., 2024).

O potencial para reduzir os efeitos adversos GI por meio do refinamento da estrutura dos medicamentos e de abordagens polifarmacológicas está em ascensão. Primeiramente, dados autorrelatados indicaram que os análogos de GLP-1 de ação curta estão mais frequentemente associados a efeitos adversos GI em comparação aos seus equivalentes de ação prolongada. Além disso, em modelos pré-clínicos e clínicos de padrão ouro, o agonismo ou co-agonismo do GIPR reduziu fortemente a náusea e o vômito associados à quimioterapia e ao agonismo do GLP-1R, sugerindo um potencial decisivo para abordagens polifarmacológicas em melhorar a tolerabilidade dos pacientes.

De fato, olhando retrospectivamente, a influência antiemética potencialmente presente no dual-agonista GLP-1R/GIPR tirzepatida (15 mg) pode ser a base de sua estratégia de dose máxima 6,25 vezes maior em relação à semaglutida (2,4 mg), enquanto mantém praticamente o mesmo perfil de efeitos adversos. Em linha com isso, a semaglutida (2,4 mg) em comparação à menor dose de tirzepatida (5 mg) apresenta 19% e 13% mais ocorrências de náusea e diarreia, apesar de ambas as estratégias de tratamento alcançarem aproximadamente 15% de redução no peso corporal ao final do tratamento.

O direcionamento direto da náusea com medicação antiemética profilática, normalmente usada como adjunto à quimioterapia, tem mostrado potencial para mitigar os principais efeitos adversos do agonismo agudo do GLP-1R. No entanto, o perfil de segurança para o uso adjunto (sub)crônico ainda não está claro.

Em nível celular, os subtipos neurais que separam a saciedade induzida pelo GLP-1R dos efeitos adversos GI ainda são desconhecidos. De maneira promissora, um estudo pré-clínico recente identificou duas regiões contendo neurônios GLP-1R no tronco encefálico — o núcleo do trato solitário (NTS) e a área postrema (AP) — que parecem separar funcionalmente a saciedade induzida pelo GLP-1 do estado aversivo. Ainda não se sabe se ou como seria possível direcionar as populações subneurais GLP-1R + do NTS, ou suas redes subsequentes. No entanto, essa descoberta provavelmente impulsionará a inovação nesse campo (Huang et al., 2024).

Embora ensaios clínicos de fase 3 tenham mostrado que os efeitos adversos GI dos atuais medicamentos baseados em incretinas podem ser eficazmente gerenciados, manter a adesão do paciente em cenários reais ainda é um desafio. Os futuros fármacos provavelmente precisarão ter perfis de efeitos adversos que promovam a adesão, mesmo na ausência de aconselhamento regular sobre estilo de vida. Ao minimizar ou eliminar os efeitos adversos GI, especialmente durante a fase inicial do tratamento e a titulação da dose, os pacientes poderão estar mais bem posicionados para focar em estratégias para superar os aspectos financeiros do tratamento, em vez de lidar com questões financeiras e gastrointestinais diariamente.

A perda de massa magra resultante de reduções significativas no peso corporal durante a terapia antiobesidade baseada em incretinas é frequentemente interpretada erroneamente como perda de massa muscular, o que poderia levar à sarcopenia, uma condição associada a maior risco de mortalidade por todas as causas e doenças cardiovasculares. No entanto, a perda de massa magra observada com esses fármacos não parece ser desproporcional em relação a outras intervenções de perda de peso. Ainda assim, pode representar um risco considerável para subpopulações específicas, como idosos ou indivíduos com doenças mais graves.

Apesar dessas preocupações, estudos de longo prazo, como o STEP HFpEF e o STEP HFpEF DM, demonstraram melhorias funcionais em atividades relacionadas aos músculos, como melhor desempenho no teste de caminhada de 6 minutos. Essas podem estar associadas à qualidade muscular aprimorada, refletida em força e função, potencialmente devido ao aumento da sensibilidade à insulina e à redução da deposição de gordura ectópica. Curiosamente, até mesmo a cirurgia bariátrica, que também está associada à perda de massa magra, não apresentou correlação significativa com redução na força de preensão manual.

Contudo, a perda de massa magra pode levar a uma predisposição a uma taxa metabólica basal mais baixa, dificultando a manutenção do peso a longo prazo. A suplementação proteica, frequentemente recomendada para contrabalançar a perda de massa magra induzida pelo tratamento, pode não ser tão eficaz quanto necessário. Por isso, estratégias farmacológicas inovadoras estão sendo desenvolvidas para minimizar a perda de massa magra enquanto controlam a ingestão alimentar.

O bimagrumabe, um anticorpo monoclonal antagonista dos receptores tipo II de activina, estimula o crescimento muscular esquelético e demonstrou, de forma segura e eficaz, diminuir a massa gorda, aumentar a massa magra e melhorar parâmetros cardiometabólicos em pacientes com pré-obesidade ou obesidade e diabetes tipo 2. Atualmente, um estudo de fase 2 avalia a co-terapia de semaglutida com bimagrumabe em indivíduos com pré-obesidade ou obesidade, com resultados promissores em estudos pré-clínicos.

Nos estudos realizados, camundongos obesos tratados com dieta mostraram que a co-terapia alcançou eficácia na redução de peso semelhante à do semaglutide sozinho, mas com maior perda de massa gorda, preservação da massa magra e redução da ingestão alimentar.

Esses avanços destacam o potencial de estratégias combinatórias para minimizar os riscos de perda de massa magra em subpopulações vulneráveis durante tratamentos baseados em incretinas. Além disso, essas abordagens podem ajudar a estabelecer uma composição corporal mais resistente ao reganho de peso após a descontinuação do tratamento, promovendo melhores resultados a longo prazo.

Os efeitos de redução de peso corporal dos medicamentos baseados em incretinas são significativos, mas dependem intrinsecamente da continuidade do tratamento. A interrupção da terapia frequentemente resulta em reganho de peso e recorrência da obesidade, fenômeno semelhante ao observado em tratamentos de outras doenças crônicas.

Trabalhos recentes sugeriram que a redução gradual da dose do agonista GLP-1R semaglutida após a descontinuação da dose plena pode ajudar a manter as reduções de peso por pelo menos 20 semanas. Esse achado é relevante, especialmente quando comparado à perda de peso obtida com dietas de baixa caloria, que frequentemente desencadeiam um aumento nos hormônios da fome e uma diminuição nos hormônios da saciedade — mudanças que podem persistir por até um ano após a interrupção da dieta, aumentando o risco de reganho de peso.

O aparente sucesso da redução gradual de doses com o semaglutida levanta a possibilidade de que uma interrupção progressiva desses medicamentos, ou mesmo das dietas, possa facilitar uma adaptação hormonal mais gradual. Além disso, os dados sugeriram que doses mais baixas desses fármacos poderiam ser suficientes para manter o peso corporal após atingir o objetivo desejado. Embora essa hipótese seja promissora, ainda carece de validação clínica extensiva.

A estratégia de redução de doses pode ser particularmente útil em grupos de pacientes que continuam a apresentar efeitos adversos mesmo após alcançar uma perda de peso estável. Para esses, reduzir a dose pode oferecer benefícios terapêuticos adicionais e melhorar a qualidade de vida. Essa abordagem já é comum no manejo de outras condições crônicas, como asma, diabetes, hipertensão e transtornos psiquiátricos, onde a redução gradual é implementada após o controle adequado da doença.

No entanto, desafios financeiros podem limitar a implementação dessa estratégia, pois os medicamentos antiobesidade geralmente têm preços fixos, independentemente da dose. Ainda assim, monitorar a viabilidade e a eficácia da redução gradual de doses pode se tornar uma estratégia valiosa para a manutenção do peso a longo prazo, contribuindo para uma abordagem mais personalizada e sustentável no manejo da obesidade.

Alterações favoráveis na composição corporal durante o tratamento com medicamentos antiobesidade podem oferecer uma via promissora para a manutenção da perda de peso após a descontinuação do tratamento. Um estudo clínico avaliando o impacto do exercício supervisionado combinado com o uso de agonistas do GLP-1R mostrou maior retenção da perda de peso corporal um ano após a interrupção do tratamento, em comparação com o uso isolado do fármaco. No entanto, após a interrupção do tratamento, as taxas de reganho de peso corporal e de massa gorda entre os dois grupos foram semelhantes. Isso sugere que a vantagem relativa na retenção do peso se deve mais ao menor peso corporal alcançado antes da interrupção do tratamento do que às mudanças induzidas pelo exercício na composição corporal.

Por outro lado, combinar a terapia com GLP-1 com inibidores da miostatina ou do receptor do tipo II da activina pode promover mudanças positivas na composição corporal, como maior preservação de massa magra. Isso pode aumentar o gasto energético em repouso, facilitando a manutenção do peso e da redução da massa gorda no longo prazo.

Na fronteira da ciência, terapias genéticas futuristas que promovem a produção ectópica de GLP-1 podem representar um avanço revolucionário na redução de peso e na manutenção de seus benefícios. Um estudo pré-publicação revelou que camundongos com obesidade induzida por dieta, tratados com uma única injeção intraperitoneal de terapia genética com adenovírus associado (GLP-1PGTx), capaz de induzir a expressão ectópica de GLP-1 sob o promotor da insulina, mantiveram efetivamente a perda de massa gorda após a descontinuação da semaglutida. Isso sugeriu que a expressão ectópica induzível de GLP-1, mesmo resultando em níveis circulantes efetivos menores que as doses farmacológicas, pode ser suficiente para manter o novo ponto de equilíbrio corporal.

Os conjugados anticorpo-fármaco (ADCs) representam uma classe terapêutica inovadora que utiliza a entrega de moléculas pequenas mediada por anticorpos para tecidos que expressam antígenos específicos. No contexto dos tratamentos baseados em GLP-1, estratégias de ADC têm sido desenvolvidas para permitir o agonismo e o antagonismo paralelos unimoleculares de receptores seletivos, com o objetivo de aprimorar a perda de peso corporal.

Um exemplo promissor é o AMG 133 (maridebart cafraglutide), que combina um anticorpo antagonista do receptor de GIP (GIPR) a dois peptídeos agonistas de GLP-1R ligados ao domínio Fc. Dados recentes de um ensaio clínico de fase 1 demonstraram que a administração crônica do AMG 133 pode induzir uma perda de peso corporal de 14% em apenas 12–13 semanas, além de sustentar uma redução de 10% ao longo de 150 dias após uma única injeção na dose mais alta testada (840 mg).

Apesar do contraste aparente na abordagem em relação a agonistas duplos GLP-1R/GIPR, como a tirzepatida, a sinergia entre o antagonismo de GIPR e o agonismo de GLP-1R foi demonstrada em modelos murinos e primatas não humanos. Os mecanismos responsáveis por essa eficácia ainda estão sendo investigados, com o objetivo de compreender por que tanto o agonismo quanto o antagonismo de GIPR são capazes de potencializar os efeitos do agonismo de GLP-1R.

Embora o AMG 133 apresente um potencial significativo para a redução de peso corporal, ele está associado a um aumento moderado e dependente da dose de náuseas e vômitos — efeitos adversos semelhantes aos observados com semaglutida e tirzepatida. Apesar do pequeno tamanho populacional no estudo de fase 1, resultados adicionais promissores nos ensaios clínicos em andamento podem validar ainda mais essa abordagem como uma estratégia eficaz e inovadora no combate à obesidade.

Baseando-se no sucesso dos ADCs testados clinicamente, pesquisadores desenvolveram conjugados de pequenas moléculas baseados em peptídeos que direcionam especificamente tecidos que expressam GLP-1R, GIPR ou GcgR. Esses aproveitam a capacidade de direcionamento de tecidos que expressam GPCR, integrando o sinal paralelo dos GPCRs com a entrega intracelular de terapias baseadas em pequenas moléculas. Essa abordagem mostrou potencial na produção de efeitos sinérgicos contra a obesidade e o diabetes, sem os efeitos adversos associados à administração de pequenas moléculas de forma livre.

As primeiras abordagens de conjugação de pequenas moléculas foram baseadas em hormônios nucleares, como GLP-1 conjugado ao estrogênio (GLP-1/E2) e glucagon conjugado à triiodotironina (Gcg/T3). A administração pré-clínica de E2 em tecidos que expressam GLP-1R, por meio da conjugação peptídica GLP-1/E2, reduziu sinergicamente o peso corporal ao diminuir a ingestão alimentar e, mais importante, demonstrou potencial para restaurar a função das células β em camundongos com diabetes tipo 1 induzido quimicamente. O direcionamento de T3 a tecidos que expressam GcgR, por meio da conjugação Gcg/T3, corrigiu sinergicamente hiperlipidemia, esteato-hepatite, aterosclerose e síndrome metabólica. Esses avanços levantaram a possibilidade de que a combinação de agonismo de GPCR com pequenas moléculas que atuam em receptores nucleares pode aumentar significativamente a eficácia na redução do peso corporal e produzir resultados superiores em comorbidades tratadas com terapias baseadas em pequenas moléculas. Além disso, essa estratégia sinérgica pode possibilitar o uso de doses menores, o que pode levar a tratamentos com menos efeitos colaterais.

À medida que a pesquisa avança, novas iterações de conjugados GLP-1/pequenas moléculas têm surgido. O mais recente envolve a conjugação do antagonista do receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) MK-801 com GLP-1, projetado para modificar adaptações neurais relacionadas à busca por alimentos durante a fome, aprimorando os efeitos antiobesogênicos.

Além disso, a entrega de oligonucleotídeos antisense conjugados a GLP-1R e de quimeras direcionadas ao lisossomo (LYTAC) conjugadas ao GLP-1 sugeriram uma utilidade terapêutica promissora no silenciamento ou degradação direcionada de proteínas específicas em tecidos com GLP-1R+. No entanto, apesar dessas abordagens extremamente inovadoras, que sugerem uma infinidade de combinações específicas para estratégias terapêuticas diversas, a segurança e a viabilidade dessas abordagens para testes em humanos ainda não foram alcançadas.

A introdução de agonistas monoativos de GLP-1R de longa ação, agonistas duais de GLP-1R/GIPR e triagonistas de GLP-1R/GIPR/GcgR avançou significativamente o potencial de redução de peso corporal por meio de mecanismos que envolvem: (1) saciedade, (2) saciedade sinergizada com antiemese e (3) saciedade sinergizada, antiemese e aumento do gasto energético, respectivamente.

Olhando para o futuro, a próxima geração de farmacoterapias contra o diabetes e a obesidade, apoiada por tecnologias emergentes, deve buscar abordar os efeitos colaterais negativos dos tratamentos atuais, como problemas gastrointestinais e perda de massa magra. Além disso, esses avanços podem trazer melhorias sem precedentes, incluindo maior retenção do peso perdido após a descontinuação do tratamento, implementação de estratégias unimoleculares de ADC para eficácia prolongada e abordagens farmacológicas inovadoras que combinam direcionamento baseado em peptídeos com farmacologia dual de hormônios nucleares para efeitos sinérgicos.

Em última análise, essas estratégias inovadoras e, possivelmente, personalizáveis, buscam garantir que os benefícios máximos do tratamento sejam consistentemente alcançados pelos pacientes, aumentando a proporção de indivíduos que atingem resultados terapêuticos transformadores.