Fármacos GLP-1 auxiliam pessoas sem diabetes a perder peso

Agonistas do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), incluindo aqueles que atuam em vias adicionais, auxiliam pessoas saudáveis sem diabetes a perder peso, embora com alguns efeitos colaterais, conforme afirmado por uma revisão sistemática.

Os doze agentes examinados, incluindo três no mercado para o manejo crônico do peso em pessoas com sobrepeso ou obesidade e novo que ainda estão em aprovação para essa finalidade, proporcionaram reduções significativas do peso corporal em ensaios randomizados e controlados por placebo. 

A revisão, publicada no Annals of Internal Medicine, também confirmou que eventos adversos ocorrem na maioria dos pacientes, sendo os gastrointestinais mais comuns — como náusea, vômito, diarreia e constipação. Esses efeitos foram tipicamente observados durante a escalada de dose, apresentando gravidade leve a moderada e natureza transitória.

Além desses medicamentos serem eficazes e relativamente seguros, eles são uma ferramenta essencial no arsenal para o tratamento da obesidade. Embora as intervenções de estilo de vida continuem sendo a base do tratamento à doença crônica, elas são insuficientes para a perda de peso sustentada em certos tipos de pacientes.

Os fármacos GLP-1, originalmente desenvolvidos para o tratamento do diabetes tipo 2, tiveram um crescimento exponencial em popularidade nos últimos anos devido aos seus efeitos na perda de peso, mesmo enquanto continuam sendo estudados em populações adicionais de pacientes. No ano passado, Moiz e colaboradores realizaram uma revisão sistemática e meta-análise envolvendo semaglutida (Wegovy; Novo Nordisk) em pacientes com sobrepeso ou obesidade sem diabetes, encontrando perda de peso sustentada juntamente com aumento de efeitos colaterais gastrointestinais em relação ao placebo.

Para dar seguimento a esse estudo, Moiz e colaboradores (2025) buscaram explorar os efeitos na perda de peso de uma classe mais ampla de agonistas do receptor GLP-1, incluindo agentes que atuavam em uma ou duas vias adicionais, em indivíduos sem diabetes. A revisão incluiu três medicamentos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o manejo crônico do peso — semaglutida, liraglutida (Saxenda; Novo Nordisk) e tirzepatida (Mounjaro; Eli Lilly), que é um agonista dual do peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) e do receptor GLP-1. Além disso, nove fármacos em indicação para o manejo do peso, incluindo agonistas duplos ou triplos que influenciam vias adicionais envolvidas na regulação do apetite e no metabolismo, também foram incluídos.

Dos 12 medicamentos estudados, sete são agonistas únicos do GLP-1, quatro são agonistas duplos (incluindo tirzepatida e três agentes em investigação que atuam nas vias do GLP-1 e do glucagon) e um (retatrutida) é um agonista triplo das vias do GLP-1, GIP e glucagon.

Moiz e colaboradores identificaram 26 ensaios randomizados e controlados por placebo em indivíduos saudáveis com sobrepeso ou obesidade, mas sem diabetes ou outras condições como doença cardiovascular, síndrome do ovário policístico ou doença pulmonar obstrutiva crônica.  Houve um total de 15.491 participantes (idade média de 34 a 57 anos; 72% mulheres), que apresentaram um índice de massa corporal (IMC) médio na linha de base de 41 kg/m².

O tratamento ativo induziu perda de peso em relação ao placebo em todos os ensaios, com efeitos variados. Entre os três medicamentos aprovados pela FDA, a maior perda de peso foi observada (até 17,8% em 72 semanas) com tirzepatida 15 mg uma vez por semana, seguida por semaglutida 2,4 mg uma vez por semana (até 13,9% em 68 semanas) e liraglutida (até 5,8% em 26 semanas).

Entre os agentes em investigação, retatrutida 12 mg uma vez por semana proporcionou perda de peso de até 22,1% após 48 semanas, embora isso se baseasse em dados de apenas 268 pacientes.

Os autores observam que não houve ensaios diretos para comparar a eficácia dos diferentes medicamentos.

Embora os pesquisadores não tenham examinado especificamente o impacto da perda de peso no risco cardiovascular, houve sinais positivos, com redução no IMC, circunferência da cintura e pressão arterial sistólica e diastólica em pelo menos metade dos ensaios.

Em termos de segurança, eventos adversos gerais ocorreram geralmente em uma taxa maior com o tratamento ativo do que com o placebo. A maioria destes foi relacionada ao trato gastrointestinal, mas não houve relatos de obstrução intestinal ou gastroparesia.

Os autores observaram baixas taxas de vários eventos adversos graves de interesse, incluindo distúrbios gastrointestinais e biliares graves (3,5% ou menos), pancreatite (< 2%) e distúrbios psiquiátricos (15% ou menos) — esta última categoria englobou eventos menos graves, como insônia e alterações de humor.

Existem algumas preocupações sobre o uso dos agentes GLP-1, como o ganho de peso após a interrupção do tratamento, o potencial de perda de massa muscular esquelética, a adesão a longo prazo e a limitada evidência existente para a segurança a longo prazo.

Mas, como aspecto positivo, os agonistas do receptor GLP-1 demonstraram importantes efeitos protetores cardiorenais. Além disso, um ensaio demonstrou que a semaglutida reduziu a progressão da doença renal e diminuiu as complicações relacionadas aos rins.

Em conclusão, a revisão destacou os potenciais benefícios clínicos dos agonistas e co-agonistas do receptor GLP-1 como ferramentas no manejo da obesidade. Sua eficácia demonstrada na promoção da perda de peso e na melhoria da saúde cardiometabólica destacou seu papel potencial no tratamento da obesidade como uma doença crônica. O surgimento de formulações orais e terapias combinadas também pode melhorar a adesão do paciente e expandir as opções de tratamento, destacando a necessidade de pesquisas contínuas para otimizar o uso de agonistas e co-agonistas do receptor GLP-1 em diversas populações.