Osteoartrite: novas estratégias para alívio da dor e regeneração articular

A osteoartrite (OA) representa a forma mais prevalente de artrite e é uma importante causa de dor crônica nas articulações, função física comprometida e mobilidade limitada. No final de 2020, um total de 595 milhões de pessoas, equivalentes a 7,6% da população global, viviam com OA, e prevê-se que este número aumente exponencialmente até 2050.

Atualmente, não existe cura para a OA. O tratamento tradicional foca-se em medidas paliativas, que incluem analgésicos tópicos e sistémicos (como anti-inflamatórios não esteroides [AINEs]), exercícios terapêuticos e o uso de aparelhos ortopédicos. Embora intervenções como glicocorticoides intra-articulares, viscosuplementação, plasma rico em plaquetas (PRP) e células estaminais mesenquimais possam proporcionar alívio da dor a curto prazo e melhoria funcional, ainda falta uma evidência robusta que demonstre a sua eficácia a longo prazo em pesquisas clínicas sobre OA.

Originalmente, a degeneração da cartilagem era considerada a patologia central da OA; no entanto, pesquisas recentes demonstraram que a inflamação sinovial de baixo grau e as lesões da medula óssea subcondral (BMLs) também desempenham um papel importante. As novas intervenções terapêuticas estão agora a visar vias de sinalização intracelular e intercelular impulsionadas pela cartilagem, osso e sinóvia.

> Modificadores de sintomas

O acetonido de triancinolona de liberação prolongada (ER-TCA), baseado em microesferas, é um corticosteroide anti-inflamatório intra-articular que oferece um sistema de administração melhorado. Estudos de fase 2b e 3 demonstraram melhoria clinicamente relevante da dor e da função física, com menos efeitos adversos em comparação com o mesmo fármaco mas de liberação imediata.

Outra formulação é o lipossoma de dexametasona fosfato de sódio (DSP). Os lipossomas, devido à sua alta afinidade pelas membranas celulares, melhoram a biodisponibilidade e prolongam a retenção do fármaco na articulação, protegendo-o da degradação enzimática. O DSP de liberação sustentada revestido com lipossomas é ativado no sinóvio, reduzindo o risco de danos na cartilagem. Pesquisas pré-clínicas e clínicas indicaram efeitos condroprotetores superiores e boa tolerância, com melhoria da dor e da função física.

Em pacientes com OA, o aumento da liberação de fator de crescimento nervoso (NGF) contribui para a sensibilização dos nociceptores, que pode levar à sensibilização central da dor. O Tanezumab, um anticorpo monoclonal anti-NGF, mostrou-se eficaz na inibição da sensibilização periférica e central da dor, com estudos de fase 3 demonstrando melhorias na dor, função física e avaliação global do paciente. No entanto, doses mais altas do fármaco foram associadas a uma OA de rápida progressão.

Ademais, o OLP-1002 é um inibidor seletivo do canal de sódio Nav1.7 em células neuronais, que atua na redução da hipersensibilização neuropática e demonstrou forte eficácia analgésica com duração prolongada em um estudo de fase 2a.

> Agentes modificadores da doença (DMOADs)

O PTP-001 (particulado de tecido placentário) é um biológico de tecido placentário alogênico que libera citocinas anti-inflamatórias, inibe a liberação de MMP-13 e promove a proliferação de células sinoviais. Demonstrou efeitos anti-inflamatórios e anti-catabólicos superiores aos do PRP em estudos pré-clínicos.

Os inibidores de ADAMTS-5 visam a agrecanase-2, uma enzima que catalisa a degradação do agrecano na cartilagem articular. Embora estudos iniciais de fase 1 tenham mostrado segurança, um estudo de fase 2 não revelou eficácia superior ao placebo em termos de dor, função física ou espessura da cartilagem femoral.

As células estaminais são exploradas pela sua capacidade de curar a cartilagem danificada e mostraram efeitos condroprotetores em OA de joelho.

O sulfato de pentosano polissódico (PPS) apresenta propriedades lipolíticas e antitrombóticas, promovendo a diferenciação de condrócitos e suprimindo a liberação de NGFs. Tem sido reaproveitado para o tratamento da OA, aliviando a dor e melhorando a função, especialmente em pacientes com dislipidemia.

O LNA043, um derivado da proteína ANGPTL3, tem potencial de diferenciação condrogénica de células-tronco mesenquimais endógenas e regeneração da cartilagem articular.

Os bloqueadores do C-C motif chemokine ligand 17 (CCL17) visam a via de sinalização CCL17, que está implicada na sinovite e danos na cartilagem. A sua inibição mostra-se promissora.

O Lorecivivint (LOR) é o primeiro inibidor da via relacionada com a β-catenina, e embora um estudo de fase 2a não tenha atingido o objetivo primário, análises posteriores revelaram melhorias sintomáticas e radiológicas.

A terapia genética, utilizando vetores virais ou plasmídeos de DNA, visa promover a formação de cartilagem, inibir a inflamação articular e melhorar a dor e a função.

> Medicamentos anti-obesidade

A retatrutida é um peptídeo único que atua através de múltiplos receptores hormonais, promovendo a perda de peso através do aumento do gasto energético e da redução da ingestão calórica. Ensaios de fase 2 revelaram uma redução substancial de peso, o que pode aliviar a carga mecânica nas articulações que suportam peso.

>Bloqueios do nervo genicular (GNB) e a ablação por radiofrequência (RFA)

São intervenções que visam os nervos geniculares para o alívio da dor no joelho. Os GNBs, com esteroides de ação prolongada e anestésicos locais, proporcionam alívio da dor a curto prazo, enquanto a RFA guiada por ultrassom oferece melhoria da dor de longa duração. A RFA resfriada é considerada superior à RFA convencional e mais eficaz e custo-efetiva do que injeções intra-articulares de esteroides e ácido hialurónico, proporcionando alívio da dor e melhoria da função por mais de 24 meses. Essas intervenções são uma opção quando as terapias farmacológicas são ineficazes ou contraindicadas, ou para pacientes que não desejam artroplastia do joelho.

Em conclusão, novos medicamentos para OA podem aliviar os sintomas de forma mais eficaz do que os fármacos existentes do grupo. DMOADs demonstraram ter potencial na alteração estrutural em pesquisas pré-clínicas e em alguns ensaios clínicos de fase 1, mas, atualmente, não há provas suficientes para determinar sua eficácia clínica. Uma melhor compreensão da patogênese da doença e seus fatores contribuintes pode ajudar os pesquisadores a encontrar uma cura para o distúrbio.