Oculopatía tiroidea

La oculopatía tiroidea (TED, por su sigla en inglés), también conocida como orbitopatía de Graves u asociada a la tiroides, es un trastorno inflamatorio autoinmune que afecta los tejidos orbitarios y periorbitarios. La TED es más conocida por su asociación con la enfermedad de Graves, pero también puede presentarse en pacientes con eutiroidismo o hipotiroidismo.

Se cree que la incidencia de TED está disminuyendo por una mejor detección y un mejor tratamiento del hipertiroidismo.

La TED se caracteriza por la inflamación y remodelación del tejido orbitario, lo que resulta en el agrandamiento de los músculos extraoculares y la expansión del compartimento de grasa retrobulbar y tejido conectivo. Esto es causado por factores autoinmunes, ambientales e inmunológicos que llevan a la activación y proliferación sin control de los fibroblastos orbitarios.

Las células efectoras clave en la TED son los fibroblastos CD34+, que derivan de los fibrocitos circulantes, células que promueven la cicatrización de heridas en los sitios de lesión tisular y poseen propiedades proinflamatorias. Los fibroblastos orbitarios en pacientes con TED pueden expresar receptores de la hormona estimulante de la tiroides (TSH). Además, los receptores del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) se sobreexpresan en los fibroblastos orbitarios, las células B y las células T en individuos con TED.

Los receptores de TSH y los receptores de IGF-1 forman un complejo funcional que, al activarse, facilita la infiltración de fibroblastos CD34+ en la órbita, seguida de la liberación de citocinas inflamatorias (incluida la interleucina 16), la adipogénesis, la producción de hialuronano y la secreción de quimiocinas. La liberación de quimiocinas facilita el tráfico de linfocitos hacia la órbita, lo que conduce a una mayor diferenciación de fibroblastos en adipocitos y mioblastos formadores de cicatrices.

> No modificables

Incluyen edad avanzada (pico unimodal entre los 50 y los 59 años), sexo femenino (aunque la enfermedad es más grave en los hombres) y predisposición genética.

> Modificables

El tabaquismo es el factor de riesgo modificable más importante, ya que no solo aumenta el riesgo de desarrollar TED, sino que también se asocia con una evolución más grave y puede provocar una disminución o un retraso en la respuesta al tratamiento. Se cree que aumenta el riesgo de TED al causar hipoxia y generar especies reactivas de oxígeno.

El tratamiento con yodo radiactivo para el hipertiroidismo también aumenta el riesgo de desarrollar TED y puede empeorar la TED preexistente en los meses posteriores al tratamiento. El daño tisular causado por el yodo radiactivo libera antígenos, lo que puede exacerbar el proceso autoinmune. La deficiencia de selenio también puede aumentar el riesgo de desarrollar y empeorar la TED.

La fase inflamatoria activa inicial, durante la cual los pacientes experimentan inflamación progresiva y expansión tisular, puede durar de 6 a 36 meses, dependiendo del tabaquismo. En la breve fase estática, la enfermedad se estabiliza a medida que disminuye la inflamación.

La TED mejora posteriormente durante la fase fibrótica inactiva (18 a 24 meses después del inicio), pero los síntomas pueden persistir. Se ha descrito TED recurrente en el 15,7 % de los pacientes y, en su mayoría, ocurre dentro de los primeros 10 años después del episodio inicial.

Los pacientes con TED presentan una variedad de signos y síntomas oculares que reflejan la patogénesis descrita previamente. La mayoría de los pacientes presentan enfermedad bilateral; sin embargo, pueden presentarse casos asimétricos y unilaterales.

Los signos y síntomas comunes incluyen:

• proptosis (ojos saltones),
• retracción palpebral,
• diplopía (visión doble),
• edema periorbitario,
• enrojecimiento conjuntival,
• sequedad o sensación de arenilla en el ojo,
• lagrimeo excesivo,
• fotofobia,
• dolor ocular.

Los pacientes con TED grave requieren intervención urgente y pueden presentar deterioro corneal que amenaza la visión, subluxación del globo ocular o neuropatía óptica distiroidea. La neuropatía óptica distiroidea es la manifestación más grave de la TED y está causada por la compresión del nervio óptico en el vértice orbitario debido a la inflamación de los músculos extraoculares, que puede provocar una pérdida permanente de la visión. En casos raros, puede deberse al estiramiento del nervio debido a la proptosis.

Alrededor del 5 % de los pacientes con TED pueden progresar a neuropatía óptica distiroidea. Los factores de riesgo específicos incluyen edad avanzada, sexo masculino y tabaquismo intenso. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 presentan un mayor riesgo debido a la vasculopatía diabética. Los pacientes con neuropatía óptica distiroidea pueden presentar los siguientes síntomas iniciales: disminución de la agudeza visual, disminución de la visión del color, presencia de un defecto pupilar aferente, y reducción del campo visual.

Las imágenes diagnósticas pueden mostrar apiñamiento apical, aumento del volumen del músculo extraocular, aumento del diámetro de la vena oftálmica superior y proptosis.

Las imágenes no son obligatorias para pacientes con TED bilateral, pero deben considerarse en casos unilaterales o asimétricos, para la evaluación preoperatoria de cirugía orbitaria, o para evaluar el apiñamiento apical como factor de riesgo de neuropatía óptica distiroidea.

La tomografía computarizada o la resonancia magnética revelarán la expansión tisular de los músculos extraoculares, la grasa orbitaria y las glándulas lagrimales. La tomografía computarizada sin contraste de las órbitas es la modalidad de imagen preferida porque es relativamente económica, está más disponible y ya se utiliza durante la evaluación preoperatoria para la cirugía de descompresión. Sin embargo, la resonancia magnética tiene una mejor resolución de los tejidos blandos y puede mostrar edema muscular en imágenes ponderadas en T2, lo que puede mejorar la identificación de la inflamación aguda.

Aunque la proptosis se detecta más fácilmente con un exoftalmómetro en el ámbito clínico, también puede observarse tanto en la tomografía computarizada como en la resonancia magnética. Una medición ≥ 22 mm o una asimetría entre los ojos > 2 mm se define como patológica.

Tomografía computarizada de contraste orbitario en un paciente con neuropatía óptica distiroidea debido a enfermedad ocular tiroidea. (A) La vista axial muestra apiñamiento apical en la órbita izquierda. El recto medial agrandado (*) y el recto lateral (flecha roja) comprimen el nervio óptico (flecha azul). (B) La vista coronal posterior del globo muestra apiñamiento apical en la órbita izquierda (flecha roja) en comparación con la órbita derecha (flecha azul). OS = globo izquierdo.

El manejo de la TED requiere un enfoque individualizado que incluye cambios en el estilo de vida, tratamientos locales, terapias farmacológicas y, en algunos casos, cirugía. La declaración de consenso de 2022 de la Asociación Americana de Tiroides y la Asociación Europea de Tiroides sobre el tratamiento de la enfermedad ocular tiroidea y las guías de práctica clínica de 2021 del Grupo Europeo de Orbitopatía de Graves (EUGOGO) para el tratamiento médico de la orbitopatía de Graves recomiendan tratamientos específicos determinados por la actividad y la gravedad de la enfermedad, los síntomas, el impacto en la vida diaria y la calidad de vida del paciente, y el riesgo para la visión.

> Tratamiento del hipertiroidismo

El restablecimiento y el mantenimiento del eutiroidismo se asocian con la estabilización y la mejoría de la TED. Los pacientes con hipertiroidismo de Graves pueden tratarse con fármacos antitiroideos, yodo radiactivo o tiroidectomía total.

> Tratamiento local

Incluye el manejo de la sequedad ocular y la inflamación superficial. Los pacientes deben ser tratados con lágrimas artificiales durante el día. Mientras duermen, se recomiendan geles o ungüentos oftálmicos y vendar los párpados o usar gafas de natación, según el grado de lagoftalmos.

> Evaluación de la actividad y gravedad de la enfermedad

La escala de actividad clínica (EAC) es un sistema de puntuación simple y validado que se utiliza para evaluar la actividad de la enfermedad. La EAC consta de 7 ítems basados en los signos y síntomas comunes de la TED. Una puntuación de 3 o más indica enfermedad activa.

> TED leve

El objetivo del tratamiento de la TED leve es mejorar la calidad de vida, promover la remisión y prevenir la progresión. El tratamiento incluye intervenciones locales y un único ciclo de selenito de sodio 100 μg dos veces al día durante 6 meses.

La duración del tratamiento está limitada a 6 meses debido a la evidencia disponible y al riesgo de toxicidad por selenio. No está claro si la suplementación con selenio proporciona este mismo beneficio. 

> TED moderada a grave

En pacientes con enfermedad activa, el objetivo del tratamiento es acortar la fase activa y lograr la remisión. Los glucocorticoides IV son el tratamiento de primera línea en la TED activa de moderada a grave sin afectación significativa de los tejidos blandos (ej., proptosis o diplopía). La pauta posológica consiste en metilprednisolona IV, 500 mg una vez a la semana durante 6 semanas, y posteriormente 250 mg una vez a la semana durante 6 semanas.

El teprotumumab, un anticuerpo monoclonal humano inhibidor que se dirige al receptor de IGF-1 en los fibroblastos orbitarios, ha demostrado ser beneficioso en pacientes con TED activa de moderada a grave y afectación de los tejidos blandos.

Se debe realizar un audiograma basal a los pacientes antes de iniciar el tratamiento con teprotumumab. Se debe evitar el teprotumumab en pacientes ≤ 18 años debido a la insuficiencia de datos de seguridad y durante el embarazo debido a los posibles efectos sobre el crecimiento fetal. La tasa de respuesta a largo plazo es de alrededor del 33 %.

Rituximab puede usarse en pacientes con TED activa moderada a grave que no responden o no toleran los glucocorticoides intravenosos. Es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 que ha demostrado eficacia para disminuir la EAC en pacientes tratados previamente con glucocorticoides intravenosos, pero no en pacientes con TED sin tratamiento previo. 

El tocilizumab es un bloqueador del receptor de IL-6 que se utiliza para tratar la artritis reumatoide y se cree que actúa inhibiendo la IL-6 expresada por los fibroblastos orbitarios y reduciendo la inflamación. Se puede considerar en pacientes intolerantes o que no han respondido al tratamiento con glucocorticoides intravenosos.

El micofenolato de mofetilo solo o en combinación con glucocorticoides intravenosos frente a glucocorticoides intravenosos solos para la TED se ha estudiado en dos ensayos controlados aleatorizados. Las mejoras reportadas en algunos resultados incluyeron la inactivación (reducción de la EAC), la reducción de la proptosis y el aumento de la motilidad ocular. Las guías de práctica clínica EUGOGO lo recomiendan con glucocorticoides intravenosos como tratamiento de primera línea para pacientes con TED. Sin embargo, el grupo de trabajo de la Asociación Americana de Tiroides y la Asociación Europea de Tiroides no consideraron que los datos fueran suficientemente convincentes.

La radioterapia orbitaria se ha utilizado para tratar la TED durante varias décadas y parece funcionar reduciendo los linfocitos y fibrocitos en el tejido orbitario. Históricamente, la dosis utilizada es de 20 Gy administrados en la órbita en 10 fracciones diarias. Las modificaciones de este plan de tratamiento parecen funcionar igual de bien. La radioterapia orbitaria debe evitarse en pacientes menores de 35 años y está relativamente contraindicada en pacientes con hipertensión grave o diabetes mellitus.

> TED que amenaza la visión

La TED que amenaza la visión, una emergencia que requiere reconocimiento y tratamiento inmediatos debido al riesgo de pérdida irreversible de la visión, puede ser causada por neuropatía óptica distiroidea, daño corneal grave o, en raras ocasiones, subluxación del globo ocular. Debido a la compresión del nervio óptico, se recomiendan glucocorticoides IV como tratamiento de primera línea para pacientes con neuropatía óptica distiroidea. El régimen recomendado es metilprednisolona intravenosa, de 500 a 1000 mg/día durante 3 días consecutivos o alternos. 

Cuando la neuropatía óptica distiroidea se debe a un estiramiento del nervio óptico causado por proptosis, está indicada la descompresión quirúrgica, ya que esta afección rara vez responde al tratamiento médico. Estos pacientes también pueden necesitar radioterapia médica o orbitaria adyuvante para inactivar la TED.

La intervención quirúrgica en la fase aguda de la enfermedad está indicada únicamente para tratar complicaciones irreversibles que amenacen la visión, ya que la cirugía de párpados, músculos extraoculares y órbita durante la fase activa puede causar un brote de inflamación.

Las dos principales opciones quirúrgicas incluyen la tarsorrafia permanente para la queratopatía por exposición (sequedad corneal severa que provoca degradación de la superficie corneal) y la descompresión del nervio óptico para la neuropatía óptica distiroidea. Si se justifica la intervención quirúrgica, la enfermedad del paciente puede considerarse lo suficientemente activa como para requerir el uso de glucocorticoides IV, teprotumumab u otras terapias farmacológicas.

Una vez que la TED del paciente ha permanecido inactiva durante 4 a 6 meses, se puede considerar el tratamiento quirúrgico, que debe realizarse secuencialmente después de que el paciente esté eutiroideo. El primer paso es tratar la proptosis con cirugía de descompresión orbitaria, si está indicada, para extirpar hueso y expandir el volumen orbitario. A continuación, la cirugía para corregir el estrabismo puede ayudar a mejorar la alineación. El paso final es ajustar la posición del párpado, ya sea bajando el párpado retraído o levantando el ptósico.