O uso de benzodiazepínicos e Z-hipnóticos na gravidez é seguro para o neurodesenvolvimento infantil?

Ansiedade e insônia são transtornos psiquiátricos comuns na gestação, e seu tratamento frequentemente envolve benzodiazepínicos e hipnóticos não benzodiazepínicos (Z-hipnóticos). Embora estudos anteriores não tenham identificado aumento do risco de malformações congênitas, ainda existem dúvidas sobre possíveis efeitos neuropsiquiátricos a longo prazo em crianças expostas a esses fármacos no período intrauterino.

Como esses medicamentos atravessam a placenta e a barreira hematoencefálica fetal, há preocupação quanto ao seu impacto no desenvolvimento do sistema nervoso central (SNC). No entanto, as evidências disponíveis são limitadas e frequentemente não consideram fatores familiares, ambientais e genéticos que podem influenciar o risco de transtornos psiquiátricos.

Diante dessas lacunas, Cho e colaboradores (2026) realizaram um estudo de coorte nacional com todos os nascidos vivos entre 2010 e 2022 na Coreia do Sul para investigar a associação entre a exposição pré-natal a benzodiazepínicos e Z-hipnóticos e o risco de transtornos psiquiátricos na prole.

A exposição foi definida pelo uso materno desses medicamentos durante a gestação, sendo comparada tanto a gestações não expostas quanto a mulheres que os utilizaram antes, mas não durante a gravidez. Os desfechos incluíram condições psiquiátricas e do neurodesenvolvimento, como transtornos do humor, ansiedade, esquizofrenia, transtornos relacionados ao uso de substâncias, transtornos alimentares, transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH), transtorno do espectro autista (TEA), deficiência intelectual e outros distúrbios do desenvolvimento.

As análises foram ajustadas para 44 potenciais fatores de confusão, incluindo características sociodemográficas, fatores obstétricos, comorbidades maternas, uso de medicamentos psiquiátricos e indicadores de saúde mental materna. Os autores também realizaram uma comparação entre irmãos com diferentes padrões de exposição gestacional para reduzir a influência de fatores genéticos e ambientais compartilhados pela família.

Investigações adicionais examinaram separadamente benzodiazepínicos e Z-hipnóticos, o momento e a duração da exposição durante a gestação, medicamentos específicos e a robustez dos achados em múltiplas análises de sensibilidade.

Entre mais de 3,8 milhões de crianças avaliadas, 94.482 (2,5%) foram expostas a benzodiazepínicos ou Z-hipnóticos durante a gestação. As mães do grupo exposto apresentavam maior frequência de transtornos psiquiátricos, especialmente ansiedade, transtornos do humor e distúrbios do sono.

Após mediana de acompanhamento de aproximadamente 7 a 8 anos, a incidência cumulativa de transtornos psiquiátricos aos 13 anos foi de 19,2% entre os expostos, 13,8% entre os não expostos e 16,5% entre os filhos de usuárias prévias dos medicamentos. Na análise principal, a exposição pré-natal a benzodiazepínicos ou Z-hipnóticos foi associada a um aumento discreto do risco de transtornos psiquiátricos na prole, mesmo após os ajustes estatísticos (HR 1,15; IC95% 1,13-1,18). Também foram observadas associações com transtornos do humor, ansiedade, deficiência intelectual, TEA, TDAH, e outros transtornos do desenvolvimento.

No entanto, quando os autores realizaram a comparação entre irmãos com diferentes padrões de exposição gestacional, a associação deixou de ser significativa para o desfecho global de transtornos psiquiátricos (HR 0,99; IC95% 0,94-1,04), sugerindo que os achados observados nas análises convencionais podem ter sido influenciados por fatores familiares não mensurados.

As análises secundárias mostraram resultados semelhantes. Apesar de algumas estimativas de risco terem permanecido numericamente elevadas, especialmente após exposição na segunda metade da gestação, durante toda a gravidez ou após uso prolongado de Z-hipnóticos, essas associações foram atenuadas após o controle para fatores familiares compartilhados. As análises de sensibilidade confirmaram a robustez dos resultados.

Em resumo, o estudo de Cho e colaboradores (2026) não encontrou evidências consistentes de que a exposição pré-natal a benzodiazepínicos ou Z-hipnóticos aumente o risco de transtornos psiquiátricos na prole. Os resultados sugeriram que associações observadas em análises convencionais podem ser explicadas, ao menos em parte, por fatores familiares, genéticos e ambientais compartilhados. Os autores reforçaram a importância de uma avaliação individualizada dos riscos e benefícios ao considerar o uso desses medicamentos durante a gestação, especialmente diante dos potenciais impactos da ansiedade e da insônia não tratadas sobre a saúde materna e fetal.