O papel dos tanicitos na eliminação da proteína tau e na progressão da doença de Alzheimer

A doença de Alzheimer (DA) é caracterizada pelo acúmulo cerebral de beta-amiloide e proteína tau, fenômenos associados à disfunção e à morte neuronal. Em condições fisiológicas, essas proteínas podem ser eliminadas do sistema nervoso central (SNC), mas alterações nos mecanismos de depuração contribuem para a progressão da doença.

A concentração da proteína tau encontra-se aumentada no líquido cefalorraquidiano de pacientes com DA, e acredita-se que sua presença nesse fluido reflita uma etapa intermediária do processo de depuração e eliminação da proteína a partir do SNC. Embora estudos tenham demonstrado que a tau pode alcançar a circulação sanguínea e que seus níveis plasmáticos tenham potencial como biomarcador, os mecanismos responsáveis por esse transporte ainda não são completamente compreendidos.

Nesse contexto, os tanicitos, células especializadas localizadas no hipotálamo que conectam o LCR à circulação sanguínea por meio da eminência mediana, têm sido investigados como potenciais mediadores desse processo. Em um estudo publicado na Cell Press Blue, Sauvé e colaboradores (2026) avaliaram o papel dessas células no transporte da proteína tau do LCR para o sangue e sua relevância para a fisiopatologia da DA e de outras demências.

Inicialmente, os autores demonstraram que tanicitos cultivados in vitro são capazes de captar tau recombinante humana por endocitose e posteriormente liberá-la novamente para o meio extracelular, sugerindo um papel ativo no transporte dessa proteína.

Em seguida, o mecanismo foi investigado in vivo em camundongos. Após a administração intracerebroventricular de tau fluorescente, a proteína foi rapidamente detectada nos tanicitos da eminência mediana, acumulando-se ao longo de seus corpos celulares e prolongamentos até as regiões em contato com os vasos sanguíneos. Cerca de uma hora após a injeção, esse acúmulo não era mais observado, sugerindo transporte e secreção da proteína.

Análises de imagem confirmaram que a tau permanecia concentrada no sistema ventricular e nos tanicitos, sem difusão significativa para o parênquima cerebral. Além disso, uma proteína controle de tamanho semelhante não foi captada por essas células, indicando que o transporte não se tratava de um fenômeno inespecífico.

A tau foi detectada na hipófise a partir de 15 minutos após a injeção e, posteriormente, na circulação sistêmica, atingindo níveis detectáveis no sangue em cerca de 30 minutos. Embora também tenha sido identificada em linfonodos cervicais profundos, isso ocorreu em momento mais tardio, sugerindo que a principal via de depuração ocorre por meio dos tanicitos e da circulação portal hipofisária, com participação secundária da drenagem linfática.

Para avaliar a importância funcional desse mecanismo, os autores bloquearam seletivamente o transporte vesicular dos tanicitos em camundongos. Após a injeção de tau fluorescente, observou-se redução importante da captação e do transporte da proteína por essas células, acompanhada de menores concentrações de tau na hipófise e no sangue. Os níveis séricos apresentaram redução de aproximadamente quatro vezes em relação aos animais controle, reforçando o papel dos tanicitos na eliminação fisiológica da tau.

Em seguida, os pesquisadores investigaram as consequências desse bloqueio em um modelo murino de taupatia. Para isso, utilizaram a linhagem THY-Tau22, que superexpressa uma forma mutada da proteína tau humana e desenvolve alterações semelhantes às observadas na DA.

A interrupção da depuração mediada pelos tanicitos resultou em agravamento da patologia tau, particularmente no hipocampo posterior, com aumento do número de neurônios positivos para o marcador AT8 nessa região, bem como no córtex e na amígdala. Além disso, observou-se maior quantidade de formas hiperfosforiladas da proteína tau associadas à neurodegeneração. Esses resultados indicaram que a redução da depuração de tau mediada pelos tanicitos pode acelerar a progressão da tauopatia.

Para investigar se alterações semelhantes ocorrem em humanos, os autores analisaram amostras de duas coortes independentes de pacientes com DA e controles. Embora os níveis de tau no plasma e no LCR fossem mais elevados no grupo com a doença, a razão entre as concentrações plasmáticas e liquóricas foi significativamente menor. O mesmo padrão foi observado para a tau fosforilada em treonina 181 (pTau-181), sugerindo comprometimento da transferência da proteína do LCR para o sangue.

Em contraste, outros biomarcadores neurodegenerativos, como a cadeia leve dos neurofilamentos (NfL) e a proteína glial fibrilar ácida (GFAP), não apresentaram alterações nessa razão plasma/LCR. Como esse achado também não foi explicado por alterações da barreira hematoencefálica, os resultados reforçaram a hipótese de um déficit seletivo na eliminação da tau em indivíduos com DA.

Evidências adicionais vieram da análise de tecido cerebral post-mortem de pacientes com DA e indivíduos controle. Depósitos de tau foram observados em tanicitos localizados na parede ventricular do infundíbulo, com um padrão puntiforme distribuído pelos corpos celulares e prolongamentos citoplasmáticos. Esse padrão diferia dos emaranhados neurofibrilares observados em neurônios e era compatível com um processo de captação e transporte da proteína.

Além da presença de tau, os tanicitos de indivíduos com DA exibiam importantes alterações morfológicas. Em comparação aos controles, observou-se redução da densidade e do comprimento dos prolongamentos celulares, acompanhada por acúmulo de fragmentos do citoesqueleto. Em alguns casos, essas estruturas assumiam um aspecto semelhante a um “colar de pérolas”, sugestivo de fragmentação ou reorganização celular.

Essas alterações mostraram-se específicas dos tanicitos, não sendo observadas em astrócitos localizados na mesma região. A degeneração também comprometeu o contato dessas células com os capilares da eminência mediana, podendo prejudicar a depuração da tau e outras trocas entre o cérebro e a circulação sanguínea. Além disso, sua distribuição não foi homogêna. A fragmentação foi mais evidente no infundíbulo e nas porções da eminência mediana mais próximas ao terceiro ventrículo, áreas estratégicas para o transporte de moléculas entre o LCR e o sangue.

Quando comparados a indivíduos com demência frontotemporal (DFT), os pacientes com DA apresentaram um padrão distinto de lesão. Embora a DFT também estivesse associada a alterações na rede de prolongamentos tanicíticos, o aspecto fragmentado característico da DA não foi observado, sugerindo que esse fenômeno possa representar uma característica particular da doença.

Para explorar os mecanismos envolvidos nessa degeneração, os autores realizaram sequenciamento de RNA de núcleo único em amostras hipotalâmicas obtidas post-mortem de indivíduos com DA e controles. Nenhum dos modelos animais avaliados reproduziu a fragmentação tanicítica observada nos cérebros de pacientes, destacando a relevância da análise de tecido humano.

Foram identificadas alterações transcricionais importantes em diferentes subpopulações de tanicitos, incluindo redução significativa de células do subtipo β2 no grupo com DA. Os genes com expressão aumentada estavam relacionados principalmente a hipóxia, estresse oxidativo, metabolismo de metais e vias de morte celular, sugerindo ativação de mecanismos de estresse e dano celular.

A análise funcional por Gene Ontology (GO) também identificou alterações em processos relacionados ao transporte vesicular e à exocitose, fundamentais para o transporte de moléculas mediado por essas células. Além disso, foram observadas mudanças em vias associadas ao metabolismo de glicose e lipídios, homeostase iônica e metabolismo de hormônios tireoidianos, indicando que a disfunção dos tanicitos na DA provavelmente se estende além da depuração da tau.

Em resumo, o estudo de Sauvé e colaboradores (2026) identificou os tanicitos como um componente importante da depuração da proteína tau do LCR para a circulação sanguínea. Em modelos experimentais, o bloqueio do transporte mediado por essas células reduziu significativamente a eliminação da tau e agravou a patologia tau cerebral. Em pacientes com DA, foram observados indícios de comprometimento desse processo, associados a alterações estruturais e moleculares dos tanicitos. Em conjunto, os achados sugeriram que a disfunção tanicítica pode contribuir para o acúmulo cerebral de tau e representar um mecanismo até então pouco explorado na fisiopatologia da doença, destacando essas células como um potencial alvo para futuras estratégias terapêuticas.