O papel dos compostos naturais na neurodegeneração

O envelhecimento é o principal fator de risco para doenças neurodegenerativas, devido ao acúmulo progressivo de alterações celulares e moleculares que comprometem a função cerebral. Embora os tratamentos atualmente disponíveis sejam predominantemente sintomáticos, há crescente interesse em estratégias capazes de atuar sobre os marcos do envelhecimento (hallmarks of ageing), mecanismos biológicos fundamentais envolvidos na neurodegeneração, com o objetivo de prevenir ou retardar sua progressão.

Evidências sugeriram que compostos naturais, especialmente fitoquímicos de origem vegetal, podem modular simultaneamente diversas dessas vias biológicas por meio de propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e reguladoras da autofagia, conferindo potencial para promover neuroproteção e atenuar processos relacionados ao envelhecimento cerebral.

Nesse contexto, a revisão de Adewale e Tencomnao (2026) discutiu o potencial desses compostos como agentes geroprotetores e neuroprotetores. Os autores reuniram evidências sobre sua ação em diferentes processos biológicos associados ao envelhecimento, destacando como a modulação dessas vias pode contribuir para a prevenção e o manejo das doenças neurodegenerativas relacionadas à idade.

O estresse oxidativo é um dos principais marcos do envelhecimento e está intimamente relacionado à fisiopatologia das doenças neurodegenerativas. O desequilíbrio entre a produção de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio (ROS/RNS) e a capacidade antioxidante do organismo favorece o dano neuronal e o acúmulo de proteínas mal dobradas, como β-amiloide, tau e α-sinucleína.

Entre os compostos naturais investigados, resveratrol, curcumina, quercetina e epigalocatequina galato (EGCG) demonstraram capacidade de reduzir a produção de ROS, ativar vias antioxidantes como a Nrf2 e proteger neurônios contra danos oxidativos. Polissacarídeos, alcaloides e terpenoides também apresentaram efeitos benéficos ao aumentar a atividade antioxidante, reduzir a peroxidação lipídica e preservar a função neuronal em modelos experimentais.

A inflamação crônica (inflammaging) corresponde a um estado inflamatório persistente associado ao envelhecimento. No sistema nervoso central (SNC), a ativação prolongada de micróglias e astrócitos favorece a produção de mediadores inflamatórios, contribuindo para disfunção sináptica, perda neuronal e acúmulo de proteínas neurotóxicas. A via de sinalização NF-κB desempenha papel central nesse processo.

Compostos como curcumina, resveratrol, quercetina, EGCG e naringenina foram associados à redução da ativação de vias pró-inflamatórias, como NF-κB e MAPK, além de diminuir a produção de citocinas inflamatórias. Da mesma forma, ginsenosídeos, berberina, piperina, honokiol e diferentes polissacarídeos derivados de plantas medicinais contribuíram para a regulação da ativação microglial e para a atenuação da neuroinflamação.

A disfunção mitocondrial contribui para a neurodegeneração ao comprometer a produção de energia celular, aumentar a geração de ROS e prejudicar mecanismos responsáveis pela renovação e eliminação de mitocôndrias danificadas. Como consequência, ocorre redução da produção de ATP e maior vulnerabilidade neuronal.

 Diversos compostos naturais mostraram potencial para preservar a função mitocondrial. Entre eles, resveratrol, curcumina, quercetina, EGCG, luteolina, baicaleína, genisteína, daidzeína e ácido ursólico, que atuam principalmente na via SIRT1-AMPK-PGC-1α, promovendo a biogênese mitocondrial e a homeostase energética. Além disso, polissacarídeos derivados de Astragalus membranaceus e Ganoderma lucidum também apresentaram efeitos favoráveis sobre a qualidade e a funcionalidade mitocondrial.

O comprometimento da autofagia e da proteostase reduz a capacidade celular de eliminar proteínas mal dobradas, agregados tóxicos e organelas danificadas, favorecendo o acúmulo progressivo de espécies proteicas patológicas. Esse processo contribui para a disfunção neuronal e a morte celular progressiva, características observadas em doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson, a doença de Huntington e a esclerose lateral amiotrófica (ELA).

Evidências sugeriram que substâncias como resveratrol, curcumina, D-limoneno, trealose, onjisaponina B, neferina e hederagenina podem estimular vias relacionadas à autofagia e à manutenção da proteostase. Entre os mecanismos descritos estão a ativação da via SIRT1, a modulação dos eixos AMPK/mTOR e o aumento do fluxo autofágico, favorecendo a remoção de proteínas agregadas e a preservação da homeostase celular.

A senescência celular corresponde a um estado de interrupção permanente da divisão celular induzido por fatores como instabilidade genômica, estresse oxidativo e disfunção mitocondrial. Embora inicialmente exerça papel protetor contra a tumorigênese, seu acúmulo ao longo do tempo favorece alterações na homeostase tecidual e a liberação de mediadores pró-inflamatórios, fenômeno conhecido como fenótipo secretor associado à senescência (SASP), que contribui para o envelhecimento e a neurodegeneração.

Entre os compostos investigados, quercetina e piperlongumina demonstraram atividade senolítica, promovendo a eliminação seletiva de células senescentes por meio da modulação de vias como PI3K/AKT, BCL-2 e NF-κB. Além disso, curcumina, hesperidina, resveratrol, kaempferol e EGCG foram associados à redução do SASP e à modulação de vias relacionadas à longevidade celular. Polissacarídeos derivados de Astragalus membranaceus, Angelica sinensis, Lycium barbarum e Polygonatum kingianum também demonstraram efeitos promissores ao regular marcadores de senescência e mecanismos envolvidos na manutenção da função celular.

Além dos mecanismos discutidos anteriormente, diferentes substâncias naturais também demonstraram capacidade de modular a instabilidade genômica, alterações epigenéticas, encurtamento dos telômeros, desregulação da percepção de nutrientes e esgotamento de células-tronco.

Resveratrol, curcumina, EGCG, quercetina e sulforafano foram associados à redução de danos ao DNA, à modulação de mecanismos de reparo genômico e à regulação de processos epigenéticos. Além disso, astragalosídeo IV, ginsenosídeo Rg1 e extratos de Astragalus demonstraram potencial para preservar a integridade dos telômeros, enquanto resveratrol, berberina e ginsenosídeos atuaram em vias relacionadas ao metabolismo energético e à percepção de nutrientes. Evidências também sugeriram que ginsenosídeos, curcumina, resveratrol e polissacarídeos de Lycium barbarum podem favorecer a manutenção de células-tronco neurais e estimular a expressão de fatores neurotróficos, como BDNF e NGF.

O estresse oxidativo, a inflamação crônica, a disfunção mitocondrial, a autofagia prejudicada e a perda da proteostase atuam de forma interconectada, estabelecendo ciclos de retroalimentação que amplificam o dano neuronal. Por exemplo, o aumento da produção de ROS estimula vias inflamatórias, enquanto a inflamação favorece a geração adicional de espécies reativas, perpetuando o processo neurodegenerativo.

Nesse contexto, a ação de compostos como resveratrol, curcumina, quercetina e EGCG pode ir além da modulação de um único mecanismo. Ao atuar sobre vias de sinalização compartilhadas, como Nrf2, NF-κB, AMPK e SIRT1, essas substâncias podem influenciar simultaneamente múltiplos processos biológicos associados ao envelhecimento e à neurodegeneração.

Apesar dos resultados promissores, a aplicação clínica dos compostos naturais ainda é limitada por desafios como baixa biodisponibilidade, penetração restrita pela barreira hematoencefálica e escassez de estudos clínicos robustos. Os autores destacaram que estratégias baseadas em nanotecnologia e abordagens capazes de atuar simultaneamente em múltiplos marcos do envelhecimento podem ampliar o potencial terapêutico desses compostos.

As evidências reunidas por Adewale e Tencomnao (2026) sugeriram que compostos naturais podem modular diferentes marcos do envelhecimento envolvidos na neurodegeneração. Embora persistam desafios para sua aplicação clínica, abordagens capazes de atuar sobre múltiplos alvos biológicos e estudos clínicos bem delineados poderão fortalecer seu papel na prevenção e no manejo das doenças neurodegenerativas relacionadas à idade.