O impacto do diabetes no envelhecimento cerebral

O diabetes tipo 2 (DT2) é um fator de risco bem estabelecido para o comprometimento cognitivo e foi associado a um risco aproximadamente duas vezes maior de demência. Em estudos de ressonância magnética (RM) do cérebro, o diabetes tem sido relacionado à atrofia cerebral global, aumento da carga de doença de pequenos vasos e lesões microestruturais antes do início dos sintomas cognitivos. Embora o pré-diabetes tenha sido relacionado a níveis mais modestos de muitas das anomalias cerebrovasculares e neurodegenerativas, a sua associação com o declínio cognitivo e a demência permanece controversa.

Recentemente, métodos de modelagem foram introduzidos para estimar a idade cerebral com base em características da RM, como perda de volume, afinamento cortical, degradação da substância branca e aumento dos ventrículos. A diferença entre a idade cerebral e a idade cronológica é chamada de "gap da idade cerebral" (BAG, do inglês "brain age gap"). Ter um cérebro com aparência mais envelhecida do que a idade cronológica – isto é, um BAG alto – pode indicar desvio do processo normal de envelhecimento e tem sido associado à mortalidade e ao aumento do risco de declínio cognitivo e demência.

Um número crescente de estudos transversais tem relacionado o diabetes a uma idade cerebral entre 0,85 e 4,6 anos mais velha do que a idade cronológica, mas as evidências ainda são limitadas, e a relação com a pré-diabetes não foi explorada. Dada a heterogeneidade da população diabética, outra consideração importante é como fatores clinicamente relevantes, como sexo, comorbidades e comportamentos de estilo de vida, podem influenciar a associação entre (pré)diabetes e idade cerebral.

Para responder a essas questões, Dove e colaboradores (2024) investigaram a relação entre hiperglicemia e envelhecimento cerebral, utilizando dados detalhados de neuroimagem do UK Biobank. Os objetivos foram: 1) examinar a relação transversal e longitudinal entre (pré)diabetes e BAG; 2) explorar o papel do sexo e dos fatores de risco cardiometabólicos nessas associações; e 3) investigar se um estilo de vida saudável poderia atenuar a influência da doença metabólica.

O estudo incluiu 31.229 adultos livres de demência do UK Biobank, com idades entre 40 e 70 anos. O status glicêmico (normoglicemia, pré-diabetes ou DT2) foi determinado com base no histórico médico, uso de medicamentos e níveis de HbA1c medidos no início do estudo. Informações sobre fatores de risco cardiometabólicos (obesidade, hipertensão, baixo HDL e triglicerídeos elevados) e comportamentos de estilo de vida (tabagismo, consumo de álcool e atividade física) também foram coletadas. Os participantes realizaram até duas ressonâncias magnéticas cerebrais durante 11 anos de acompanhamento. A idade cerebral foi estimada utilizando um modelo de aprendizado de máquina baseado em 1.079 fenótipos de ressonância magnética cerebral e foi usada para calcular o BAG.

No total, foram incluídos 31.229 participantes no estudo. Desses, 13.518 apresentavam pré-diabetes e 1.149 tinham DT2. Em comparação com os participantes com normoglicemia, aqueles com (pré-)diabetes tinham maior probabilidade de serem mais velhos, do sexo masculino, com menor nível de escolaridade e status socioeconômico (SES), serem fisicamente inativos e apresentarem fatores de risco cardiometabólicos.

Em comparação com a normoglicemia, o pré-diabetes e o DT2 foram associados a um BAG significativamente mais alto. Especificamente, a idade cerebral era, em média, 0,50 anos mais velha em pessoas com pré-diabetes e 2,29 com diabetes tipo 2. O BAG chegava a 4,18 anos em pessoas com DT2 mal controlado. Consistentemente, o HbA1c como variável contínua foi associado a um BAG significativamente mais alto, e a análise mostrou um aumento acentuado do BAG com níveis mais altos de HbA1c.

Em uma análise longitudinal exploratória entre os 2.414 participantes (7,7%) que realizaram duas ressonâncias magnéticas cerebrais, o DT2 foi associado a um aumento anual de 0,27 anos no BAG. Não foi detectada uma relação significativa entre o pré-diabetes e as mudanças no BAG, embora o HbA1c como variável contínua estivesse associado a um aumento significativo no BAG.

Nas análises estratificadas, a associação entre DT2 e BAG mais alto foi mais pronunciada em homens em comparação com mulheres e em pessoas com maior carga de fatores de risco cardiometabólicos. O mesmo ocorreu com o pré-diabetes.

Na análise conjunta de exposição, um estilo de vida saudável ideal (ou seja, não fumar, não consumir álcool ou consumir de forma leve/moderada e ter alta atividade física) atenuou significativamente a associação entre DT2 e BAG. O estilo de vida saudável foi relacionado a uma redução de 1,68 anos no BAG. Reduções mais modestas no BAG foram observadas entre indivíduos com normoglicemia e pré-diabetes e um estilo de vida ideal vs. não ideal, respectivamente, embora a diferença para indivíduos com pré-diabetes não tenha sido estatisticamente significativa.

O DT2 e o pré-diabetes foram associados a uma idade cerebral significativamente maior em relação à idade cronológica, e o primeiro foi ainda associado a um aumento significativo desse valor. Essas associações foram mais pronunciadas em homens e em pessoas com pior saúde cardiometabólica, mas podem ser contrabalançadas por um estilo de vida saudável caracterizado por atividade física e abstenção de fumar e beber em excesso.