O impacto da homozigosidade APOE4 na doença de Alzheimer

A doença de Alzheimer (DA) envolve tanto variantes genéticas raras quanto comuns que contribuem para sua patogênese. Mutações em genes causam DA autossômica dominante de início precoce (ADAD), enquanto numerosos outros aumentam o risco de DA esporádica.

Sabe-se que a variante genética APOE4 confere algum grau de aumento do risco de desenvolver DA e que ter duas cópias dessa variante – o que ocorre em cerca de 2% da população geral – está associado a um aumento substancial do risco.

Por isso, Fortea e colaboradores (2024) realizaram um estudo com o objetivo avaliar o impacto da homozigosidade do gene APOE4 na doença de Alzheimer (DA).

Dados do National Alzheimer’s Coordinating Center e de cinco grandes coortes com biomarcadores de DA foram analisados. A análise examinou alterações clínicas, patológicas e de biomarcadores e incluiu 3.297 doadores de cérebro para o estudo patológico e 10.039 indivíduos das coortes clínicas. Desses, 792 carregavam duas cópias de APOE4.

A partir dos 55 anos, o estudo descobriu que os homozigotos APOE4 exibiam consistentemente níveis mais altos de biomarcadores anormais do que quando comparado aos com duas cópias de APOE3.

Aos 65 anos, quase todos homozigotos APOE4 apresentavam níveis anormais de amiloide no líquido cefalorraquidiano (LCR), e 75% tinham exames de amiloide positivos, com a prevalência desses marcadores aumentando com a idade.

A idade de início dos sintomas foi mais precoce em homozigotos APOE4, aos 65,1 anos, com um intervalo de predição de 95% mais estreito do que nos APOE3. O diagnóstico de comprometimento cognitivo leve, demência e óbito ocorreram por volta dos 72, 74 e 77 anos, respectivamente. Todos aproximadamente sete a 10 anos antes do que em pacientes sem uma variante APOE4.

Sendo assim, a homozigosidade APOE4 pode ser uma forma genética distinta da DA. Como elas sempre desenvolvem a patologia cerebral, pode ser importante de terem um tratamento precoce.