O futuro do manejo da doença de Parkinson: do DBS adaptativo às terapias celulares

O cenário terapêutico para a doença de Parkinson (DP) tem passado por transformações profundas, impulsionado por inovações em tecnologias de dispositivos e novas modalidades de tratamento. Por isso, Monje et al., (2026) revisaram os avanços terapêuticos mais recentes para o tratamento da DP, destacando inovações que vão além da medicação oral convencional.

As terapias de infusão contínua fundamentam-se no conceito de estimulação dopaminérgica contínua (CDS), cujo objetivo é mimetizar o tônus dopaminérgico fisiológico dos neurônios nigroestriatais, evitando a estimulação pulsátil e não fisiológica dos receptores causada pela levodopa oral intermitente. Ao contornar o trato gastrointestinal, esses sistemas de entrega de fármacos garantem uma biodisponibilidade aprimorada e níveis plasmáticos mais estáveis, o que se traduz clinicamente em reduções significativas no tempo "OFF" e nas discinesias, ampliando o tempo "ON" de qualidade em pacientes com DP avançada.

Atualmente, as estratégias disponíveis utilizam as vias de administração intestinal e subcutânea. No âmbito das infusões intestinais, o gel intestinal de levodopa-carbidopa (LCIG) é uma terapia consolidada que oferece entrega contínua e reversível, com eficácia robusta na melhora da qualidade de vida e das atividades diárias. Dados recentes do registro prospectivo internacional DUOGLOBE confirmaram melhorias sustentadas no tempo "OFF" e em sintomas não motores, como sono, ao longo de 36 meses, embora complicações relacionadas ao dispositivo e ao procedimento de gastrostomia endoscópica percutânea (PEG-J) continuem sendo limitações relevantes. Uma evolução dessa modalidade é o gel intestinal de levodopa-entacapone-carbidopa (LECIG), que aumenta a biodisponibilidade da levodopa, permitindo volumes de infusão e doses totais menores. Análises interinas do estudo ELEGANCE corroboraram a eficácia do LECIG na redução sustentada do tempo "OFF" e na melhora da qualidade de vida.

Uma das fronteiras mais inovadoras são as infusões subcutâneas, que oferecem uma opção eficaz e menos invasiva para o manejo das flutuações motoras. A foscarbidopa/foslevodopa (FCD/FLD), aprovada pelo Food and Drug Admininstraion em 2024, é uma pró-droga de fosfato de carbidopa/levodopa administrada via bomba portátil por até 72 horas. Em ensaios clínicos de fase três, a FCD/FLD demonstrou superioridade significativa em relação à levodopa oral no aumento do tempo "ON" sem discinesias incapacitantes e na redução do tempo "OFF". Contudo, as reações no local da infusão, como eritema, dor e celulite, são frequentes (ocorrendo em cerca de 72% dos pacientes em estudos controlados) e representam a principal causa de descontinuação prematura do tratamento.

Paralelamente, a infusão subcutânea contínua de apomorfina (CSAI) consolidou seu papel com evidências de nível I provenientes de estudos como o TOLEDO e o InfusON. A CSAI, utilizada como terapia adjuvante às medicações orais otimizadas, demonstrou reduções consistentes no tempo "OFF" e ganhos no tempo "ON" de qualidade por períodos de até 52 semanas. Além do benefício motor diurno, o estudo APOMORPHEE revelou que a infusão de apomorfina exclusivamente noturna pode melhorar significativamente distúrbios do sono e insônia em pacientes com DP avançada. Embora existam hipóteses de que o início precoce da estimulação contínua possa prevenir complicações motoras a longo prazo, as evidências clínicas para essa indicação ainda são limitadas pela carência de opções terapêuticas não invasivas para pacientes recém-diagnosticados.

A Estimulação Cerebral Profunda (DBS) permanece como um pilar consolidado no tratamento da DP avançada, mas o campo tem sido revolucionado por avanços em programação, monitoramento de sinais neurais e modalidades de entrega de terapia. Um dos avanços mais significativos é a Programação Guiada por Imagem (IGP), que surge como uma alternativa à programação convencional, muitas vezes demorada e complexa devido ao uso de eletrodos direcionais. A IGP utiliza mapeamento anatômico específico do paciente e modelos do volume de tecido ativado (VTA) para localizar eletrodos e otimizar parâmetros, demonstrando em estudos preliminares uma redução substancial no tempo de programação e resultados motores não inferiores ao padrão-ouro clínico.

A evolução tecnológica mais aguardada é a transição da estimulação convencional (cDBS), que é fixa e contínua, para a DBS Adaptativa (aDBS), também conhecida como sistema em malha fechada (closed-loop). Esses sistemas utilizam a funcionalidade de sensing para registrar potenciais de campo locais (LFPs) diretamente dos eletrodos implantados, permitindo que a estimulação seja modulada em tempo real conforme a necessidade fisiológica do paciente. A atividade na banda beta (13–20 Hz) consolidou-se como um biomarcador chave, uma vez que sua supressão está diretamente correlacionada à melhora da bradicinesia. Além da banda beta, novas pesquisas exploraram oscilações gama como preditores de discinesia e estágios do sono como biomarcadores para o manejo de sintomas noturnos. Em 2025, o campo atingiu um marco histórico com a aprovação regulatória do primeiro sistema de aDBS comercialmente disponível.

A acessibilidade ao tratamento também foi aprimorada pela Programação Remota, que utiliza plataformas seguras de telemedicina para permitir que neurologistas ajustem as configurações do neuroestimulador à distância. Esta tecnologia é crucial para pacientes em áreas remotas e demonstrou, em ensaios clínicos, a capacidade de acelerar o benefício clínico em comparação à programação presencial convencional.

Para além do controle de sintomas, o campo investiga o papel da DBS precoce (realizada em pacientes com menos de quatro anos de diagnóstico) como uma potencial estratégia de modificação da doença, com dados de acompanhamento de longo prazo sugerindo uma redução no risco de desenvolvimento de complicações motoras graves e menor necessidade de polifarmácia. Por fim, estratégias de alvo múltiplo (multitarget), como a estimulação combinada e bilateral do núcleo subtalâmico (STN) e do globo pálido interno (GPi), estão sob estudo para oferecer um controle sinérgico e superior em pacientes com perfis de sintomas particularmente complexos.

O ultrassom focalizado guiado por ressonância magnética (MRgFUS) consolidou-se como uma intervenção cirúrgica sem incisões para o tratamento de sintomas motores na DP, servindo como uma alternativa viável para pacientes que não são candidatos à DBS. O campo divide-se em duas modalidades principais: o ultrassom focalizado de alta intensidade (MRgHIFU), utilizado para ablação tecidual definitiva, e o de baixa intensidade (MRgLIFU), que é investigado para a abertura reversível da barreira hematoencefálica (BHE) e entrega direcionada de fármacos.

No âmbito do MRgHIFU, a talamotomia do núcleo ventral intermediário (VIM) unilateral foi a pioneira, recebendo aprovação regulatória em 2018 para o tratamento da DP com tremor predominante. Embora apresente uma redução robusta nesse sintoma (cerca de 62%), essa intervenção não oferece benefícios sustentados para outros sintomas, como bradicinesia e rigidez, e a recorrência do tremor é observada em aproximadamente 23% dos pacientes em longo prazo. Por outro lado, a palidotomia do globo pálido interno (GPi), aprovada para complicações motoras, demonstrou eficácia na melhora da função motora e redução de discinesias, com efeitos antidiscineséticos reportados em 40% dos casos.

Uma das expansões mais recentes no campo é a tractotomia palidotalâmica (PTT), aprovada em 2025 para tratamentos unilaterais ou bilaterais estagiados, que demonstrou melhorias de 70% a 80% no tremor, rigidez e bradicinesia, embora distúrbios de fala possam ocorrer de forma persistente em alguns pacientes. Adicionalmente, a subtalamotomia (STN) tem sido estudada como um alvo que oferece controle motor global superior ao VIM, especialmente para bradicinesia e rigidez, apesar de apresentar um perfil de efeitos adversos transitórios mais frequentes, como desequilíbrio de marcha e disartria.

Perspectivas futuras incluem a aplicação do ultrassom focalizado em estágios iniciais da doença, com estudos piloto sugerindo que a intervenção precoce pode poupar a necessidade de doses elevadas de terapia dopaminérgica. Simultaneamente, o MRgLIFU surge como uma fronteira inovadora para a neuromodulação e reparo de circuitos, com ensaios de fase I confirmando a segurança da abertura da barreira hematoencefálica no putamen para a entrega de enzimas, como a glicocerebrosidase (GCase), o que abre caminhos para futuras terapias modificadoras da doença. Embora os resultados sejam promissores, a irreversibilidade das lesões por HIFU e a necessidade de dados de eficácia de longo prazo para os novos alvos permanecem como pontos de atenção na prática clínica.

As terapias baseadas em células representam o retorno à busca histórica pela neurorrestauração na DP, visando não apenas o controle sintomático, mas a regeneração das células e vias nigroestriatais para restaurar a função dopaminérgica e promover o reparo dos circuitos neurais. Historicamente, o campo iniciou-se com o transplante de tecido mesencefálico fetal humano (hfVM) na década de 1990, contudo, apesar de evidências iniciais de sobrevivência do enxerto, ensaios controlados posteriores demonstraram eficácia variável e suscitaram preocupações de segurança. Dados de três anos do ensaio TransEuro, publicados em maio de 2025, reafirmaram as dificuldades logísticas e éticas no uso de tecido fetal, além de não terem demonstrado efeito significativo no desfecho primário de melhora motora.

Diante dessas limitações, o cenário atual é dominado pelo uso de células-tronco pluripotentes humanas, que oferecem uma fonte estável e reprodutível de neurônios dopaminérgicos. As três principais em investigação incluem as células-tronco embrionárias humanas (hESC), as pluripotentes induzidas (iPSC) e as partenogenéticas (hpSC). Em abril de 2025, foram publicados resultados históricos dos primeiros ensaios em humanos utilizando hESC e iPSC, ambos confirmando perfis favoráveis de segurança e tolerabilidade. O ensaio de fase I com hESC (bemdaneprocel) mostrou melhorias significativas nos escores motores MDS-UPDRS parte III (redução de 23 pontos na coorte de dose alta) e um aumento de 2,7 horas no tempo "ON" de qualidade após 18 meses, enquanto o estudo com iPSC alogênicas demonstrou sobrevivência e funcionalidade do enxerto através de imagens de PET scan.

A fronteira mais recente nestas terapias explora o uso de iPSCs autólogas para eliminar a necessidade de regimes de imunossupressão crônica, que são exigidos em enxertos alogênicos. O estudo ASPIRO, por exemplo, utilizou precursores dopaminérgicos derivados de fibroblastos da pele do próprio paciente e apresentou dados preliminares de seis meses encorajadores, sem eventos adversos graves e com melhora nos escores motores. Com o amadurecimento desta área, programas como o da BlueRock Therapeutics avançaram para ensaios de fase III (ExPDite2), marcando o início de uma avaliação em larga escala da eficácia e do potencial modificador da doença destas intervenções. Embora os resultados iniciais sejam promissores, a validação da eficácia sustentada a longo prazo e a padronização dos protocolos de transplante permanecem como prioridades críticas para a integração definitiva destas terapias na prática clínica.

Em conclusão, os avanços nas terapias intervencionistas estão expandindo significativamente o repertório terapêutico para pacientes com DP, com aprovações regulatórias recentes para infusões subcutâneas de levodopa, sistemas de DBS adaptativo e novos alvos para MRgHIFU, sinalizando um cenário clínico amadurecido e pronto para uma adoção mais ampla. No entanto, persistem lacunas críticas que definem as prioridades futuras do campo, como a necessidade de otimização e padronização de biomarcadores e protocolos para o DBS adaptativo, bem como a avaliação rigorosa do potencial modificador da doença e de dados de desfecho de longo prazo para intervenções como DBS precoce, ultrassom focalizado e terapias baseadas em células. Portanto, a realização de pesquisas comparativas entre essas diversas modalidades avançadas será fundamental para orientar a tomada de decisão clínica e a seleção criteriosa de pacientes, visando maximizar os benefícios terapêuticos e promover um cuidado mais personalizado.