Modulação metabólica no envelhecimento: a relação entre ácidos biliares e microbiota

A composição da a microbiota intestinal (MI) é dinâmica e influenciada por múltiplos fatores, tais como o pH intestinal, a dieta, o tempo de trânsito intestinal, a origem geográfica e o uso de medicamentos ou suplementos. Além disso, o envelhecimento também promove mudanças qualitativas e quantitativas significativas nessa comunidade. Estudos demonstram que idosos apresentam uma biodiversidade reduzida, caracterizada pela diminuição de Firmicutes e Bifidobacteria (Actinobacteria), acompanhada pelo aumento de Bacteroidetes e Proteobacteria. Essa alteração é considerada um indicador potencial de disbiose, estado que tem sido correlacionado ao desenvolvimento de doenças cardiovasculares, metabólicas, hepáticas e neurodegenerativas, além de aumentar a fragilidade da barreira intestinal devido à menor produção de ácidos graxos de cadeia curta, como o butirato.

Um ponto central da homeostase intestinal é a relação bidirecional entre os ácidos biliares (ABs) e a microbiota. Os ABs primários, como o ácido cólico (CA) e o ácido quenodesoxicólico (CDCA), são sintetizados no fígado a partir do colesterol e secretados no lúmen intestinal para facilitar a digestão de lipídios dietéticos e exercer efeitos bactericidas. No intestino, bactérias comensais metabolizam esses ABs primários em secundários, como o ácido desoxicólico (DCA) e o litocólico (LCA), por meio de reações de deconjugação (mediadas pela enzima hidrolase de sais biliares [BSH]), desidrogenação e desidroxilação.

Embora os ABs secundários possuam funções benéficas na sinalização celular, na produção de serotonina e na proteção contra infecções por Clostridioides difficile, concentrações cronicamente elevadas podem induzir estresse oxidativo, dano às membranas dos colonócitos e processos carcinogênicos. No idoso, a produção de ABs tende a diminuir devido à redução da atividade da enzima hepática CYP7A1. Paralelamente, a redução de bactérias produtoras de BSH na disbiose compromete a formação de ABs secundários, resultando em maior suscetibilidade a infecções e inflamação local.

A manutenção de níveis adequados de ABs secundários é evidenciada em centenários saudáveis, sugerindo que o perfil desses metabólitos desempenha um papel ativo na promoção da longevidade e na redução da fragilidade. Por isso, Francini e colaboradores (2025) realizaram uma revisão com objetivo de investigar o papel dos ABs e possíveis mecanismos de intervenção para restaurar a eubiose e os níveis ideias de enzimas BSH em idosos.

A bile é uma solução complexa composta por 95% de água, além de componentes orgânicos e inorgânicos como ABs, colesterol, fosfolipídios e eletrólitos, mantendo um pH levemente alcalino. Sua função transcende a emulsificação de gorduras para absorção de lipídios e vitaminas lipossolúveis, atuando também como um agente antibacteriano, prevenindo o supercrescimento bacteriano no intestino delgado e servindo como via de excreção para substâncias endógenas (bilirrubina) e xenobióticos. No idoso, alterações anatômicas nos ductos biliares e a neuropatia podem mascarar sinais clínicos de doenças biliares, tornando sintomas como os da colecistite atípicos e dificultando o diagnóstico baseado em exames laboratoriais convencionais.

> Biossíntese e Regulação

Os ácidos biliares são sintetizados exclusivamente nos hepatócitos a partir do colesterol através de duas vias principais:

• Via clássica (Neutra): Responsável pela maior parte da produção, mediada pela enzima limitante 7α-hidroxilase (CYP7A1), resultando na formação de ácido cólico (CA) e ácido quenodesoxicólico (CDCA).

• Via alternativa (Ácida): Iniciada pela enzima CYP27A1, esta via produz predominantemente CDCA.

A regulação desse processo ocorre por um mecanismo de feedback negativo mediado pelo receptor nuclear FXR. A ligação dos ABs ao FXR induz a expressão do fator de crescimento de fibroblastos (FGF15/19), que via circulação portal, sinaliza ao fígado para inibir a atividade da CYP7A1, limitando a síntese de novos ABs. Antes da secreção, os ABs são conjugados com os aminoácidos glicina ou taurina via enzima BAAT, o que lhes confere propriedades anfipáticas essenciais para a formação de micelas no lúmen intestinal.

> Transformação bacteriana e o "sterolbiome"

Ao atingirem o intestino, os ABs primários sofrem modificações profundas pela microbiota, um processo essencial para a homeostase metabólica. O primeiro passo é a deconjugação, mediada pela enzima bacteriana BSH, que libera os ABs de seus aminoácidos. Este passo é crucial porque os ácidos biliares conjugados não são substratos para a etapa seguinte: a 7α-deidroxilação.

No cólon, bactérias específicas (como as dos gêneros Clostridium e Eubacterium) convertem os ABs primários deconjugados em ácidos biliares secundários, principalmente o ácido desoxicólico (DCA) e o ácido litocólico (LCA). Este conjunto de genes bacterianos envolvidos na biotransformação de BAs e esteróis é denominado "sterolbiome[JV1] ". Embora o DCA e o LCA tenham papéis importantes na imunidade e na sinalização celular, eles são mais hidrofóbicos e, em concentrações elevadas, podem ser citotóxicos e pró-carcinogênicos.

> Eficiência da circulação entero-hepática

O corpo humano mantém um sistema de reciclagem extremamente eficiente: a circulação entero-hepática. Cerca de 95% dos ácidos biliares secretados são reabsorvidos no íleo distal via transporte ativo (transportador IBAT), retornando ao fígado pela veia porta através de transportadores específicos (OSTα/β e NTCP). Apenas 5% (aproximadamente 400–800 mg) escapam para o cólon e são excretados nas fezes, perda esta que é compensada pela síntese hepática de novo.

A relação entre a MI e os ABs no envelhecimento é marcada por uma vulnerabilidade progressiva. Embora a função hepática permaneça relativamente preservada no idoso, o volume do fígado pode diminuir entre 20% e 40% devido ao menor suprimento sanguíneo. Um marcador crítico desse processo é a redução de aproximadamente 50% na atividade da enzima CYP7A1 em indivíduos acima de 65 anos, o que compromete a conversão primária de colesterol em ABs, afetando a absorção de lipídios e diminuindo a defesa natural contra patógenos intestinais.

No cenário da disbiose, ocorre uma mudança qualitativa e quantitativa na MI, com destaque para a redução dos filos Firmicutes (especialmente o gênero Lactobacillus) e Actinobacteria (gênero Bifidobacterium). Como esses microrganismos são os principais portadores da BSH, sua diminuição resulta em uma produção deficitária de ABs deconjugados. Sem o substrato necessário para as reações de deidroxilação e epimerização, os níveis de ácidos biliares secundários caem drasticamente, deixando o organismo mais suscetível a infecções locais e inflamação crônica.

A homeostase desses metabólitos é descrita como uma faca de dois gumes no contexto clínico. Níveis cronicamente elevados de ABs secundários foram associados ao estresse oxidativo, dano ao DNA e maior risco de câncer colorretal (CRC), cirrose e hepatocarcinoma. Por outro lado, concentrações fisiológicas adequadas (em torno de 500 µM) são essenciais para inibir a virulência e o crescimento de patógenos oportunistas como o Clostridioides difficile e o C. perfringens. Além disso, a falha na excreção fecal de ABs secundários contribui para o acúmulo de colesterol hepático e a elevação dos níveis séricos de LDL, agravando o perfil metabólico do idoso.

Em contraste com o perfil de fragilidade, centenários saudáveis apresentam uma assinatura microbiana única, caracterizada pela manutenção de níveis elevados de ABs secundários específicos, como o isoallo-LCA, isoLCA e allo-LCA. Essa preservação da eubiose e do metabolismo biliar é considerada um marcador de longevidade, sugerindo que a capacidade da microbiota de produzir esses metabólitos exerce um papel ativo na promoção de um envelhecimento saudável e na proteção contra doenças degenerativas.

> Suplementação com ácido ursodesoxicólico e ácido tauroursodesoxicólico

O ácido ursodesoxicólico (UDCA) é amplamente reconhecido por suas propriedades antifibróticas, colestáticas, antiproliferativas e anti-inflamatórias, sendo indicado para diversas patologias como cirrose biliar primária e doenças hepáticas gordurosas não alcoólicas. Embora o UDCA seja parcialmente absorvido no intestino delgado, a fração que atinge o cólon é metabolicamente única: ao contrário de outros ABs exógenos, ele pode ser transformado pela microbiota em litocólico (LCA) e, posteriormente, em isoallo-LCA. Este metabólito específico possui a capacidade de proteger o hospedeiro contra patógenos gram-positivos multirresistentes, como o C. difficile.

Enquanto isso, o ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA) tem demonstrado potencial para alterar a estrutura da microbiota intestinal ao favorecer o aumento do filo Firmicutes (incluindo a família Ruminococcaceae). Estudos em modelos animais sugeriram que o TUDCA pode elevar a razão Firmicutes/Bacteroidetes (F/B) em até três vezes, sugerindo um papel modulador importante na composição microbiana colônica.

> Suplementação com probióticos

A administração de probióticos, especialmente de cepas de Lactobacillus e Bifidobacterium, é uma estratégia eficaz para compensar a redução natural desses microrganismos no idoso. O principal benefício clínico reside na restauração da atividade da enzima BSH. Este processo não apenas melhora a defesa contra patógenos, mas também induz a síntese hepática de novo de ácidos biliares a partir do colesterol para compensar a perda fecal, resultando na redução dos níveis séricos de LDL.

Além dos gêneros clássicos, o uso de C. butyricum tem se mostrado promissor na redução de danos ao epitélio intestinal durante infecções e na restauração da homeostase metabólica. Outro destaque é a cepa B. longum W11, que se diferencia por ser resistente à rifaximina, permitindo sua coadministração com este antibiótico comumente usado em distúrbios digestivos.

> Intervenções dietéticas

A modulação da dieta aparece como uma ferramenta fundamental para regular a produção de ABs secundários de forma segura. A dieta mediterrânea, rica em fibras, carboidratos complexos e azeite de oliva, favorece o crescimento de bactérias produtoras de butirato (como Eubacterium spp.), que são essenciais para converter ABs primários nos protetores DCA e LCA. A ingestão elevada de fibras, como a inulina, está diretamente correlacionada com a recuperação rápida da atividade BSH após tratamentos com antibióticos.

Por outro lado, a proporção de lipídios na dieta altera drasticamente o pool de ABs: dietas ricas em gordura elevam os níveis de ácido cólico (CA), enquanto dietas com baixo teor de gordura e ricas em fibras regulam o metabolismo biliar de forma a obter os benefícios dos ácidos biliares secundários sem induzir efeitos citotóxicos ou inflamatórios. Em suma, dietas balanceadas agem como "antibióticos naturais", promovendo uma microbiota capaz de conter infecções oportunistas por meio de sinais metabólicos.

Em suma, Francini e colaboradores (2025) enfatizaram que a interação bidirecional entre a microbiota intestinal e os ácidos biliares é um determinante crítico da longevidade e da qualidade de vida. Embora esses metabólitos possam exercer papéis biológicos complexos e por vezes conflitantes, a manutenção da eubiose surge como uma defesa essencial contra a fragilidade e infecções oportunistas. Sendo assim, intervenções práticas, como a adoção de dietas ricas em fibras, a suplementação com probióticos para restaurar a atividade da enzima BSH e o uso terapêutico de UDCA/TUDCA para modular a proporção de Firmicutes, são estratégias eficazes para restabelecer o equilíbrio metabólico e promover o bem-estar da população idosa.