El Síndrome de Rett fue descrito por primera vez en Viena, Austria, por el Dr. Andreas Rett, por quien lleva el nombre. En 1965-66 presentó su casuística en una Revista de Ciencia Alemana.
En 1981, el Dr. Bengt Hagberg y su equipo en Suecia presentaron su casuística, pero en un congreso de Neurología Mundial. Allí el Dr. Rett mostró sus casos, lo que hizo más visible el síndrome. Se realizaron dos congresos en esos años, en Viena, sobre el síndrome.
El Dr. Rett fue invitado en 1985 a la ciudad de Baltimore, evaluando las primeras 42 niñas de Estados Unidos y fundándose la primer institución: IRSA (International Rett Syndrome Association). El Dr. Hagberg hizo lo propio en la ciudad de Ontario, Canadá.
En los últimos años hay certeza en definir al síndrome de Rett como un conjunto de síntomas y signos, NO solo del NEURODESARROLLO. Se caracteriza por una regresión en el desarrollo neuronal tras un crecimiento posnatal aparentemente normal, lo que da como resultado una pérdida de las capacidades adquiridas, como el habla o el uso propositivo de las manos.
Las alteraciones en la neurotransmisión y el desarrollo cerebral se consideraban el centro de su patofisiología. Recientemente, se ha descrito afectación en la homeostasis mitocondrial, con lo que se comenzó a comprender el potencial de afección del desarrollo de varios órganos y sistemas.
El síndrome de Rett es de apariencia clínica compleja, heterogénea, diversa.
Hay un claro predominio del compromiso NEUROLÓGICO, pero están afectadas las vías metabólicas de los hidratos de carbono (azúcares), lípidos (grasas) y proteínas por afección mitocondrial, además de otras funciones metabólicas.
Sucede esto por la mutación del material genético de uno de los cromosomas X en su brazo largo, región Xq28, donde se aloja el gen MECP2. El gen MECP2 mutado codifica o traduce la formación de una proteina MeCP2 (Methyl CpG Protein 2) anómala no solo en el tejido nervioso, también en otros; todo esto en etapa embrionaria; por lo que se produce una afectación multisistémica.
Se evidencian así, además de los neurológicos, problemas gastrointestinales, endócrinos, metabólicos, pulmonares, cardíacos, musculoesqueléticos, inmunitarios, mitocondriales, etc.
La mutación del ADN se produce en las primeras etapas de la formación del embrión humano, en un 99 % de novo; esto quiere decir que no es heredada de los padres, aunque el 1 % sí puede ser hereditario, cuando la portadora de un gen EN MECP2 mutado y silenciado es la madre (asintomática).
- Una de cada 10 000 niñas nacidas vivas puede poseer el gen MECP2 mutado, sin importar la raza.
- Por cada 99 niñas con síndrome de Rett nace un varón (1 %) con la afección.
El síndrome de Rett se diagnostica en forma clínica y luego se refrenda con estudios genéticos. Los 4 criterios principales y la mayoría de criterios secundarios los encontramos en el Rett clásico. El Rett atípico debe presentar 2 criterios principales y por lo menos 5 criterios secundarios. El diagnóstico genético molecular se realiza mediante una simple muestra de sangre, estudiando el ADN.
Se sospechó que el síndrome de Rett era de origen genético y ligado al cromosoma X desde el año 1983, porque se diagnosticaba en niñas hasta ese momento y en forma clínica. En el año 1999 se tuvo la certeza que en el cromosoma X –región Xq28– se encontraba el gen MECP2 mutado, culpable de todo el cortejo de signos y síntomas que forman parte del Síndrome.
El gen MECP2 lleva la información para formar la proteina MeCP2, que tiene la función de:
- Unirse al ADN.
- Controlar su copiado (transcripción génica).
- Expresarse antes del nacimiento y aumentar su expresión durante el desarrollo de sinapsis, lo que generará plasticidad y diferenciación. Se expresa en altas concentraciones en neuronas y astrocitos cerebrales.
- Aumentar la expresión de la proteína, a partir de los 6 meses de edad del humano, porque el cerebro necesita aumentar las conexiones (sinaptogénesis).
Es por eso que los síntomas se comienzan a detectar, mayormente, desde los 6 meses de edad, tiempo de crecimiento exponencial de conexiones cerebrales en forma de dendritas neuronales, astrocitos, mitocondrias.
La influencia de MECP2 afecta predominantemente la conectividad dendrítica, la función sináptica, la diferenciación de las células gliales, la función mitocondrial, el procesamiento y traducción del ARNm, la inflamación y el citoesqueleto. En los neurotípicos debe ser 10 veces más abundante en el cerebro que en otros tejidos, lo que no sucede en el síndrome de Rett.
El estudio genético y la clínica tratan de relacionar las variantes de mutaciones del gen MECP2 con algunos fenotipos, aunque esta correlación genotipo/fenotipo no es precisa y depende de muchas variables. En general, se le adjudica a algunos genotipos de variantes graves a fenotipos más clásicos y graves (variedades de Rett clásico ó típico) y a otras los genotipos mas leves (fenotipo de Rett atípico) con sintomatología mas leve.
Se incorporan aquellas personas que presentan síntomas similares sin afección del gen MECP2, que podrían tener comprometido el CDLK5 o el FOXG1 como otros muchos más genes. A estas personas se las denomina Rett like.
Etapa 1. INICIO TEMPRANO
Con una duración de meses desde los 6 a los 18 meses. Los síntomas son leves y difusos. Bebés tranquilos, se denotan los retrasos en la adquisición de hitos del neurodesarrollo normal: sentarse, gatear, pararse, desaceleración del crecimiento del cráneo.
Etapa 2. REGRESIÓN
Duración de semanas a meses. Comienza generalmente luego del año. Se denotan estereotipias en las manos (movimientos involuntarios sin propósito), mano-boca, lavado de manos. Tristeza, falta de interacción social, mirada huidiza, desinterés aparente. Hay períodos de temblor grueso, cuando se asustan o excitan.
Etapa 3. MESETA
De comienzo muchas veces solapado a la regresión. Presentan dificultad para implementar la planificación generalmente automática, necesaria para realizar movimientos voluntarios. Los problemas del movimiento, marcha atáxica, imposibilidad de tomar objetos que quizá en un primer momento lo hacían. Cerca de los 4 años y aún antes puede comenzar la epilepsia.
Con terapia del movimiento pueden recuperar una marcha más estable, aunque algunas no la recuperarán más. Se comunican más, la mirada toma una preponderancia especial en la comunicación para comenzar terapias de comunicación asistida; vuelven a mirar con expresión en sus miradas, vuelve la sonrisa. Las personas con síndrome de Rett logran comprender y tratan de aprender a sortear las limitaciones que su cuerpo les impone, mucho más si se las asiste y enseña.
Etapa 4. DETERIORO MOTOR TARDÍO
Se cree que la motilidad llegó a un punto en el que las personas con Rett no pueden caminar, pero sí pueden continuar comunicándose; esto varía con cada paciente. Puede haber escoliosis grave, rigidez, distonías, posturas anormales; todo dependerá del sostén familiar, farmacológico y del medio. Quizá las estereotipias y las crisis de epilepsia no sean tan frecuentes.
De ningún modo quiere decir que es una etapa final y que no se las deba ayudar cuando se enferman. Están mas vulnerables a infecciones o a litiasis vesicular y renal, lo que tiene que recibir el tratamiento según protocolo para personas neurotípicas. Estar en esta etapa no significa que están en el final de la vida. En muchos casos se confunde deterioro motor tardío que correspondería a una etapa adulta, en la que requerirá las mismas oportunidades que cualquier otro paciente neurotípico.
Los síntomas pueden comenzar entre los seis meses de vida hasta los dos años en la REGRESIÓN, que es cuando debiera aumentar la velocidad de formación de conexiones del sistema nervioso (sinaptogénesis). En el síndrome de Rett esto no se produce (las habilidades adquiridas se pierden: sonrisa, habla, caminata, prensión, etc.).
Este período de pérdida es seguido por una lenta recuperación de algunas habilidades en las clásicas y mucho más recupero en las atípicas o en las personas Rett like. Algunas de las clásicas nunca llegan a caminar, hablar o tomar objetos.
A continuación se detallan las diferentes comorbilidades que podemos encontrar en el síndrome de Rett en los diferentes sistemas.
El sistema nervioso está por completo alterado en las vías motoras, sensitivas, periféricas, profundas. Se considera un sistema nervioso inmaduro, que no llega nunca madurar, y en consecuencia, aparecen las disautonomías.
Nunca debe considerarse un trastorno degenerativo, como se hizo a fin del siglo XX.
Las células microgliales, los oligodendrocitos, astrocitos, las células ependimarias, presentan una menor cantidad de arborizaciones (dendritas), por lo tanto, menor cantidad de conexiones. El mensaje u orden puede sufrir así un retardo o quizá nunca llegue a transmitirse.
Dentro de las células del sistema nervioso también están alteradas las mitocondrias, por lo que hay menor energía generada, mayor redox, con activación de interleucinas de inflamación.
Las sinapsis presentan problemas con la generación de neurotransmisores, lo que afecta la regulación de los mismos, tanto dopaminérgicos como serotoninérgicos y gabaérgicos, causando la disfunción sináptica observada en el Rett, por lo que la convierte en una célula más exitable (epilepsia). La epilepsia se presenta en el 70 % a 90 % de las personas con síndrome de Rett. En las clásicas puede comenzar entre los 4 y los 7 años de edad. En las atípicas puede dar comienzo en el primer mes de vida o mucho mas allá de los 7 años de edad.
El movimiento presenta discinesias, hipertonía/hipotonía, mioclonías, estereotipias. Hay marcha con piernas abiertas (aumento de la base de sustentación-ataxia); el 40-50 % no logrará la marcha autónoma.
Hay apraxia, dejan de tomar objetos y sostenerlos voluntariamente, aparecen las estereotipias, movimientos en brazos y manos, que adquieren relevancia ante el sufrimiento por dolor, astenia, cansancio, estrés, aletargamiento, ansiedad (75 % de las pacientes). Hay apraxia y afasia de expresión del lenguaje, trastornos de la comunicación verbal, no hay pérdida de la comprensión del lenguaje (pueden aprender mediante dispositivos de comunicación aumentativa alternativa).
El eye gaze es el seguimiento de la mirada con dispositivos tipo Tobii ó Irisbond. Al poder comunicarse y relatar lo que sienten, al ser comprendidas, disminuyen los patrones de estereotipias y movimientos anormales de la lengua, ojos, disminuyen los trastornos del comportamiento, etc.
La regulación de la temperatura corporal está alterada. Tienen extremidades frías y mala tolerancia al frío y al calor excesivos.
La sensibilidad al dolor está alterada. Responden con retraso al dolor, generando una disautonomía exagerada equivalente al trastorno de ataque de pánico.
Hay patrones anormales respiratorios en vigilia, hipo e hiperventilación, aerofagia, respiración rápida y superficial, apneas centrales.
También se altera el ritmo circadiano y del patrón sueño/vigilia. Tienen despertares con gritos, llanto, risa, apneas, insomnio de conciliación o de mantenimiento (93 %). Se afecta la calidad de vida del paciente y de su entorno.
Hay compromiso de la capacidad de la retina, la visualización está descrita como pixelada, estrabismo por compromiso de los músculos oculares, nistagmus quizá presente como iatrogenia por drogas que lo producen.
Se estudian mediante electroencefalografía de 24 horas, vídeo EEG o EEG común, TAC, RMI, potenciales evocados, polisomnografía o estudio del sueño.
El sistema inmunitario y su papel en el RTT fue estudiado en ratones. La microglía carente de MeCP2 (proteina mutada) muestra déficits estructurales y funcionales en comparación con la microglía normal. Una sobreexpresión de varios productos génicos conduce a una mayor liberación de citocinas y glutamato, causando daño a las neuronas cercanas.
La sección transversal de meninges cerebrales estudiada muestra varios efectos de la deficiencia de MeCP2 en la disfunción del sistema inmunitario. Los macrófagos periféricos con deficiencia de MeCP2 tienen receptores P2X7 hiperactivos, lo que causa desequilibrios iónicos que conducen a una mayor expresión de las citocinas IL-6, IL-β y TNF-α.
La deficiencia de MeCP2 también causa una disminución de la expresión de TNF-α en macrófagos durante el desarrollo. Las células T CD4+ de ratón muestran una disminución de la expresión de miR-124 con deficiencia de MeCP2. Esto provoca un aumento en la producción del supresor de la señalización de citocinas 5 (Socs5), lo que disminuye la producción general de citocinas y dificulta la diferenciación de las células T en células T auxiliares.
La deficiencia de MeCP2 también regula negativamente el gen forhead box P3 (Foxp3), que es necesario para la diferenciación de las células T en células supresoras. La estimulación con lipopolisacáridos en la microglía de ratón sin Mecp2 aumenta la expresión de citocinas específicas.
Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) humanas con deficiencia de MeCP2 también muestran un aumento en la expresión de citocinas. Las células deficientes en MeCP2 muestran un aumento en la actividad de NF-κB, lo que conduce a una expresión elevada de citocinas y glutamato. La señalización de NF-κB opera aguas abajo de la glucógeno sintasa quinasa-β (GSK-3β), lo que proporciona una molécula diana para disminuir la sobreactividad de NF-κB.
Su manifestación clínica incluye:
- Daño neurológico.
- Déficit motor con impedimento de control autonómico.
- Retraso del desarrollo neurológico con deficiencia del folato.
- Posibilidad de enfermedades autoinmunes.
- Alta suceptibilidad a infecciones.
- Inflamación crónica que conduce al daño de la barrera hematoencefálica.
El sistema digestivo revestido por neuronas del sistema mientérico presenta alteraciones similares en clásicas y atípicas. En las primeras con mayor afectación y en las segundas en menor porcentaje de afectación; lo notorio será en ambos grupos el enlentecimiento del peristaltismo intestinal, los movimientos deglutorios, faringoesofágicos, esófagogástricos, de vías biliares, intestino delgado y por último del intestino grueso.
Hay trastornos de masticación, pobre movimiento coordinado de la lengua con el bolo alimenticio, salivación excesiva, trastornos deglutorios, debilidad e incoordinación de músculos deglutorios, trastornos de reflujo faringoesofágico, esófagogástrico, duodenogástrico y biliodigestivo en 80 % de las personas con síndrome de Rett, trastornos digestivos y absortivos. Algunas personas también presentan enfermedad celíaca. Hay mala absorción de folatos y hierro de la dieta, mala tolerancia al tratamiento, malnutrición, trastornos evacuatorios por enlentecimiento de los movimientos, acumulación de grandes cantidades de aire (aerofagia), con distensión y dolor abdominal, impactación, telescopamiento. Puede existir litiasis vesicular por pobre motilidad e hígado graso.
Se benefician con una forma de alimentación a medida, porque muestran intolerancias a alimentos en un gran porcentaje, además de déficits en la metabolización de nutrientes, no tomados en cuenta en la mayoría de los casos. Son imperativos los estudios neurogastroenterológicos de todo el sistema gastrointestinal, desde boca hasta el ano, e inmunológicos para descartar alergias o enfermedades autoinmunes, como la enfermedad celíaca e intolerancia a la lactosa en la primera infancia.
En el sistema cardiovascular hay inestabilidad eléctrica y arritmias. Síndrome del QT largo, con su derivación a torsade de point y posible responsable de muerte súbita, por una configuración inmadura del sistema de conducción, inestabilidad eléctrica. Disautonomía cardíaca con pérdida de la variabilidad de la frecuencia cardíaca, hiperactividad simpática, asociándose en el síndrome de Rett con el aplanamiento de la onda T o T invertida. Deterioro de la circulación periférica con palidez y livideces de miembros inferiores, con disminución evidenciable de temperatura en partes acras.
Generalmente, un ECG y ecocardiograma Doppler nos informan del compromiso cardiovascular.
En el sistema respiratorio presentan disfunción neuronal del tronco encefálico, manifestándose por apneas centrales, cesación de la respiración mayor a 20" durante el sueño, hipercapnia, lo que produce una falta de estímulo respiratorio, determinando disautonomías. Apneas obstructivas por alteración ORL en menor porcentaje, pero cuando se presentan ambas encontramos un trastorno respiratorio florido, con dificultad para inspirar y exhalar, para alimentarse y trastornos del sueño.
Los trastornos del ritmo respiratorio incluyen patrones respiratorios anormales, hipo e hiperventilación en vigilia, que aparece entre 4-5 años; cuanto más longevas (>50 años) son más probables (95 %), dado que el sistema neuromodulador presenta su transmisión alterada. Esta disautonomía que impacta en la relación entre la frecuencia cardíaca y el sistema respiratorio por inmadurez de las neuronas causa mucho estrés en las personas con Rett. También se nota cianosis. Se recomienda estudio polisomnográfico/oxímetro de pulso, capnógrafo, monitorización mediante EEG y ECG.
El broncoespasmo con tos ineficaz, que no logra evacuar la secreción mucosa pulmonar. Desórdenes mitocondriales y de la ventilación/perfusión, estos últimos aumentan en pacientes con escoliosis, así como atelectasias; provocando desaturación menor de 80 % y cianosis, con necesidad de asistencia ventilatoria (B-PAP) kinesiorrespiratoria asistida por ambú.
Las infecciones respiratorias comunes las afectan como a la población en general, pero por dificultad para coordinar la respiración y la deglución puede ocurrir que aspiren sus secreciones o alimentos; sumado al drenaje ineficaz de los pulmones, hay que considerar que, ante dos episodios de neumonía en un semestre, será imperativo estudiar y tratar el reflujo gastroesofágico (80 % lo presentan). También ante laringitis, otitis y conjuntivitis a repetición, pensar en trastornos en deglución o RGE.
De presentar reflujo gastroesofágico, podría mejorar cambiando la forma de alimentación (los líquidos se deben espesar) o con botón gástrico.
El sistema metabólico es disfuncional. Hay alteración de las funciones metabólicas de grasas, azúcares y proteínas. La insulinoresistencia apunta al hígado graso. Puede encontrarse compromiso de la glándula tiroides y también existe la iatrogenia por ácido valproico.
El metabolismo fosfocálcico está alterado, con descalcificación, osteopenia, osteoporosis precoz, desórdenes en la citoarquitectura ósea que llevan a una temprana cifoescoliosis (70 %) grave y progresiva. Puede desarrollarse subluxación de cadera, pie equino varo, mayormente en niñas clásicas o típicas, con las mutaciones más comprometidas. Hay riesgo aumentado de fracturas espontáneas por fragilidad ósea y osteopenia (97 %). Es frecuente el déficit de vitamina D3.
El sistema neuroosteomuscular está alterado por disfunción de MeCP2 y su consiguiente compromiso mitocondrial y del metabolismo fosfocálcico.Hay hipotonía moderada, siscinesia, espasticidad. El ciclo de Krebs es disfuncional.
La forma clásica desarrollará precozmente escoliosis idiopática, progresiva y grave, no así la forma atípica, que podrá presentarla más allá de la adolescencia. Además de otras deformidades por espasticidad (pie equino varo, subluxación de cadera, etc).
En el sistema génitourinario, por déficits de inmunidad de las mucosas, se observa mayor propensión a las infecciones urinarias; colabora la escoliosis, la ptosis renal con consiguientes rémoras ureterales.
La pubertad precoz aparece en el 13 %, aunque también puede estar retrasada, relacionada con el peso corporal alcanzado. Los trastornos del ciclo menstrual son comparables con el desarrollo en las personas neurotípicas, con excepción del aumento en la actividad comisial (crisis convulsivas) catameniales. La amenorrea secundaria, posiblemente por anovulatorios de depósito, contribuye a la osteoporosis, agregándose como otra causa, además de la disfunción del metabolismo fosfocálcico.
Una vez diagnosticado o sospechado, el abordaje deberá ser TEMPRANO Y MULTIDISCIPLINARIO. Cuanto más temprano se diagnostique, antes se podrán comenzar las terapias coadyuvantes.
En la niñez, desde la Pediatría, Neurogastroenterología, Neurología, Epileptología, Neuro-ortopedia, Neumonología, Nutrición, Endocrinología, Cardiología, Oftalmología, Infectología, Inunología. Es vital que el trabajo sea mancomunado y orientado, ayudándose así mismo de terapias de fonoaudiología de la deglución, de la comunicación alternativa, neurokinesiología, musicoterapia, equinoterapia, hidroterapia, etc.
Debe existir una articulación desde la pediatría a la juventud. Es muy desolador el panorama porque no hay clínicos formados en EPOF, mucho menos en síndrome de Rett, en Argentina.
En la adultez, la Clínica Médica e idénticas especialidades se requerirán para el tratamiento de las comorbilidades, agregándose terapia cognitivo-conductual.
El primer tratamiento para el síndrome de Rett, Daybue, es un análogo del factor de crecimiento tisular insulinosímil. En las personas con los fenotipos más benignos, ha demostrado mejoría en algunos síntomas. Su efecto adverso intestinal más frecuente (diarrea) muestra poca adherencia en personas con Rett clásico. No cura ni revierte la sintomatología en general.
Neurogene anunció su programa de terapia génica para el síndrome de Rett, NGN-401, en 2022. NGN-401 administra un gen MECP2 completo mediante una novedosa tecnología, denominada EXACT, que permite regular la cantidad de proteína producida por el gen para evitar niveles elevados. NGN-401 se administra mediante inyección en los ventrículos cerebrales. Este tipo de inyección se denomina intracerebroventricular (ICV).
TSHA-102 está diseñado para mediar los niveles de proteínas MeCP2 en el sistema nervioso central, sin el riesgo de sobreexpresar el gen. Esto implicaría aumentar los niveles de MeCP2 en células con deficiencia de proteína. Tras demostrar niveles seguros de aumento en ratones, se ha trasladado a la práctica clínica y el primer paciente recibió una primera dosis en enero 2025, en un ensayo con niños de entre cinco y ocho años.
Otro ensayo en curso se centra en adolescentes y adultos con síndrome de Rett, para el cual la FDA ha dado luz verde a aumentar la dosis para determinar la dosis óptima de TSHA-102.
Una nueva línea de investigación en ratones RTT surge con el equipo de Françoise Piguet, que optó por modular los niveles de colesterol mediante un fármaco asociado a un adenovirus, inyectándolo directamente en el cerebro, actuando sobre el CYP46A1, la enzima responsable de descomponer el colesterol en un producto que puede eliminarse del sistema nervioso central. Esto, fundamentado en que los niveles insuficientes de MePC2 observados en el síndrome de Rett alteran gravemente el metabolismo del colesterol cerebral y que el colesterol es un componente fundamental de las membranas celulares; que el mismo contribuye al desarrollo cerebral y a la buena comunicación entre neuronas, y participa en funciones esenciales como el aprendizaje y la memoria. Y resolviendo que el colesterol no puede atravesar libremente la barrera hematoencefálica; a diferencia de otros órganos que utilizan el colesterol producido por el hígado o extraído de los alimentos, el cerebro sintetiza y regula este preciado lípido in situ.
* Dra. Mabel Cabrejo Mill – Médica General, Clínica y del Estrés. Agrupación MujeRett: www.mujerettargentina.net.ar