Manejo dos sintomas vasomotores na menopausa

Estima-se que 80% das mulheres na menopausa sofram com sintomas vasomotores (SVM). Esses têm uma duração mediana de sete anos, caso comecem na perimenopausa podem durar por quase doze anos, e estão associados a comorbidades importantes, como doenças cardiovasculares, doenças ósseas e queixas cognitivas. Fatores como baixo nível socioeconômico, tabagismo e etnia influenciam a duração e o risco, com mulheres negras e hispânicas relatando períodos de sintomas significativamente mais longos em comparação com as brancas ou de ascendência asiática.

A persistência dos SVM por quase uma década compromete o bem-estar, estando correlacionada a maiores taxas de ansiedade, depressão e distúrbios do sono. Pesquisas indicaram que três em cada quatro mulheres na pós-menopausa sofrem de fadiga e duas em cada três apresentam dificuldades para dormir. Apesar do impacto profundo, aproximadamente 73% das mulheres entre 40 e 65 anos não recebem tratamento adequado para seus sintomas vasomotores.

A transição menopausal envolve a depleção progressiva de folículos ovarianos e a consequente redução do estradiol endógeno. Os sintomas podem surgir ainda na perimenopausa, quando os hormônios começam a flutuar. A redução do estrogênio está associada a alterações na zona neutra termorreguladora do hipotálamo. Especificamente, um grupo de neurônios hipotalâmicos denominados neurônios KNDy (que coexpressam kisspeptina, neuroquinina B e dinorfina) é normalmente inibido pelo estrogênio. Com a queda hormonal, esses neurônios tornam-se superestimulados, o que leva à desregulação térmica.

Essa disfunção resulta em uma frequência aumentada de reações corporais a gatilhos internos ou ambientais para evitar a perda de calor, manifestando-se como sensações de calor, rubor cutâneo e transpiração através de processos de vasodilatação ou constrição mal adaptados. Essa falha na homeostase térmica explica por que, em muitas mulheres, as ondas de calor são frequentemente seguidas por calafrios intensos.

A terapia hormonal (TH) permanece como o tratamento mais eficaz para os SVM, sendo considerada o padrão-ouro na prática clínica. A sua utilização não apenas reduz a frequência dos episódios, mas também diminui a intensidade dos sintomas em quase 90%, geralmente no primeiro mês de uso. As diretrizes internacionais sugeriram que os seus benefícios tipicamente superam os riscos para a maioria das mulheres sintomáticas que têm menos de 60 anos ou que estão dentro de uma janela de 10 anos após a data da última menstruação. Entretanto, como uma grande parcela das pacientes apresenta comorbidades crônicas, a decisão clínica exige uma abordagem individualizada, avaliando cuidadosamente o perfil de risco cardiovascular e oncológico.

No que tange às doenças cardiovasculares, evidências indicaram que o início precoce da TH (em mulheres com menos de 60 anos ou perto da transição menopausal) não aumentou o risco de doença coronariana e pode, inclusive, exercer um efeito cardioprotetor e retardar a progressão da aterosclerose. Em termos metabólicos, a TH demonstrou uma melhora no controle glicêmico e na resistência à insulina, além disso, atuou positivamente no perfil lipídico, reduzindo o LDL e a lipoproteína(a) enquanto aumentou o HDL. No entanto, a via de administração foi determinante: o estradiol transdérmico foi associado a uma menor mortalidade relacionada à doença coronariana em comparação aos orais.

Em relação ao tromboembolismo venoso (TEV) e acidente vascular encefálico (AVE), o risco foi influenciado pela via de administração, dose e tipo de progesterona utilizada. Estrogênios orais e progestagênios sintéticos foram associados a um maior risco de TEV, enquanto formulações transdérmicas e o uso de progesterona micronizada ou didrogesterona limitaram esse risco, especialmente em mulheres com índice de massa corporal (IMC) elevado. Quanto ao AVE isquêmico, o risco não se mostrou aumentado quando a terapia é iniciada antes dos 60 anos, mas doses elevadas de estrogênio oral podem aumentar essa probabilidade, o que não foi observado com a via transdérmica.

Sobre o câncer de mama, o risco associado à TH foi considerado baixo no curto prazo (menos de 5 anos), mas variou conforme o regime adotado. O uso isolado de estrogênio em mulheres histerectomizadas por menos de cinco anos não demonstrou aumento de risco e, em seguimentos de longo prazo, associou-se a uma menor mortalidade pela doença. Enquanto isso, a terapia combinada apresentou um risco ligeiramente maior, particularmente com progestagênios sintéticos. Nesse cenário, o uso de progesterona micronizada ou o esquema cíclico podem conferir um perfil de segurança superior. Para mulheres com histórico pessoal de câncer de mama, a TH sistêmica deve ser evitada.

A escolha das formulações e do regime de prescrição deve considerar se a paciente possui útero intacto, caso em que o estrogênio sistêmico deve obrigatoriamente ser combinado com um progestagênio ou antagonista seletivo do receptor de estrogênio para prevenir a hiperplasia e o câncer endometrial. A via transdérmica é preferível para pacientes obesas, diabéticas ou com risco cardiovascular aumentado. Outra opção é a tibolona, um esteroide sintético com propriedades estrogênicas, progestogênicas e androgênicas, eficaz no alívio dos SVM e com menor incidência de sensibilidade mamária, embora possa aumentar o risco de AVE em mulheres acima de 60 anos.

As diretrizes internacionais corroboraram o uso da TH em mulheres sintomáticas, enfatizando a necessidade de considerar a idade, o tempo decorrido desde a menopausa e os fatores de risco individuais. Esses consensos recomendaram a preferência por formulações de estrogênio não orais (transdérmicas) para mitigar os riscos conferidos de TEV, AVE e doenças cardiovasculares. Em pacientes com útero intacto, o uso de progestagênio é mandatório para a proteção endometrial, sendo a progesterona micronizada frequentemente sugerida por oferecer vantagens de segurança sobre os progestagênios sintéticos.

É fundamental que o clínico realize o rastreio regular do câncer de mama e colo do útero durante a terapia e esteja atento às contraindicações, que incluem histórico de doença arterial coronariana, AVE, infarto do miocárdio, TEV não provocado e cânceres sensíveis a estrogênio. No manejo de longo prazo, a TH não precisa ser rotineiramente interrompida aos 60 anos. A decisão deve ser individualizada, com monitoramento contínuo e tentativas de redução gradual da dose ou descontinuação perto dos 60-65 anos, ciente de que 50% das mulheres sofrem recorrência dos sintomas ao cessar o tratamento.

Quanto às terapias não hormonais, estas são fundamentais para pacientes com contraindicações médicas ou preferência pessoal. Em relação às modificações no estilo de vida, a perda de peso naquelas com sobrepeso ou obesidade parece reduzir a frequência dos episódios. No entanto, a atividade física ou técnicas de resfriamento corporal não tem evidências suficientes para serem utilizadas no manejo direto dos SVM. As técnicas de mente e corpo, como a Terapia Cognitivo-Comportamental (TCC), mostram-se eficazes em reduzir o incômodo e a gravidade (embora não a frequência) dos SVM. A hipnose clínica destacou-se com uma redução de até 80% na frequência e gravidade, aproximando-se da eficácia da TH.

No campo das terapias farmacológicas não hormonais, a paroxetina em dose baixa (7,5 mg) é a única aprovada pelo Food and Drug Admininstration especificamente para esse fim, melhorando os SVM e o sono sem os efeitos colaterais típicos de doses maiores. A venlafaxina é outra opção robusta, apresentando eficácia comparável ao estradiol de baixa dose e sendo segura para pacientes em uso de tamoxifeno por não inibir a via CYP2D6. Os gabapentinoides, como a gabapentina (dose recomendada de 900 mg/dia), reduzem a frequência dos fogachos e são indicados especialmente para mulheres com distúrbios do sono ou enxaqueca, embora sejam inferiores ao estrogênio. A oxibutinina (2,5 a 5 mg, duas vezes ao dia) também reduz significativamente os SVM, mas deve ser usada com cautela em idosas devido ao risco de comprometimento cognitivo. Outras opções incluem a clonidina, que possui uso limitado por sua baixa eficácia e efeitos colaterais, e o bloqueio do gânglio estrelado, uma técnica intervencionista eficaz, mas de custo elevado e disponibilidade restrita. Terapias complementares, como isoflavonas e acupuntura, não demonstraram superioridade consistente em relação ao placebo.

O Estetrol (E4) destaca-se como um estrogênio fetal humano natural com ação seletiva nos tecidos através da ativação do receptor de estrogênio nuclear α (ERα). Em modelos experimentais, ele atuou de forma sinérgica com estrogênios endógenos no osso, vasculatura e tecidos vaginais, mas com menores efeitos no fígado e na mama do que o estradiol. Ensaios clínicos sugeriram que, embora a frequência dos sintomas diminua com doses baixas, é necessária uma dose mínima de 15 mg para reduzir a gravidade dos SVM, tornando o E4 uma opção futura promissora devido ao seu perfil de segurança potencialmente aprimorado.

Outra inovação importante foca no antagonismo da Neuroquinina B (Antagonistas NK3R), que interrompe a sinalização nos neurônios hipotalâmicos KNDy, fundamentais na fisiopatologia dos fogachos. O fezolinetante, um antagonista seletivo de NK3R, apresentou resultados robustos em estudos de fase 3 e 4, com 93% das mulheres no grupo ativo relatando melhora nos sintomas moderados a graves. Um diferencial desta terapia é o seu rápido início de ação, atingindo redução significativa dos sintomas em poucos dias, enquanto a terapia hormonal tradicional pode levar de 6 a 8 semanas para o alívio adequado. Além dele, o NT-814, um antagonista duplo dos receptores NK1 e NK3, também demonstrou reduções de até 84% nos episódios de calor em doses otimizadas, sem o registro de eventos adversos graves.

Apesar da alta prevalência dos SVM e de seu impacto profundo na qualidade de vida, eles continuam sendo subtratados na prática clínica. A TH permanece como o padrão-ouro e a opção mais eficaz disponível, sendo que seus benefícios superam os riscos para a maioria das mulheres saudáveis com menos de 60 anos ou que estejam dentro da janela de dez anos após a última menstruação. No entanto, para pacientes com contraindicações médicas ou que optam por não utilizar hormônios, o arsenal de opções não hormonais baseadas em evidências é vasto e as terapias emergentes prometem oferecer alternativas ainda mais específicas e seguras para o manejo clínico.