Interação entre esteroides, estresse e IMC na puberdade feminina

A menarca é considerada um indicador crítico de saúde que marca a transição para a vida adulta, embora, biologicamente, seja uma das últimas mudanças a ocorrer durante a puberdade. Um dos primeiros sinais é a telarca (início do desenvolvimento mamário), que tipicamente precede a menarca em dois a quatro anos. O intervalo entre esses dois eventos, definido como tempo puberal, é um marcador epidemiológico relevante, visto que idades precoces de ambos os eventos, além de um tempo puberal prolongado, foram associadas a um aumento de 20% a 30% no risco de câncer de mama.

Embora os estrogênios sejam os principais impulsionadores da puberdade, o metaboloma esteroide pode regular o tempo puberal em resposta a fatores como estresse elevado e aumento do índice de massa corporal (IMC). O processo de adrenarca, que ocorre entre os 6 e 8 anos, marca o aumento inicial de andrógenos fracos, como o DHEA e seu sulfato (DHEA-S), através da ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA). A relação entre andrógenos e glicocorticoides reflete a reatividade ao estresse: uma razão menor entre eles indica uma resposta hiper-reativa, enquanto uma maior sugere hiporreatividade. Durante a janela puberal, os andrógenos adrenais continuam a subir junto com a produção ovariana de estrogênios, andrógenos e progesterona pelo eixo hipotálamo-hipófise-ovariano (HPO), coordenando a telarca, a pubarca e a menarca.

O aumento do IMC e o estresse psicossocial têm sido consistentemente associados à puberdade precoce, sugerindo uma comunicação cruzada entre os sistemas metabólico, de estresse e reprodutivo. Apesar da literatura demonstrar que esses fatores são preditores do início puberal, poucos estudos os de forma simultânea.

Sendo assim, Houghton et al., (2026) realizaram uma pesquisa com o objetivo de identificar padrões do metaboloma esteroide ligados à puberdade acelerada e testar se o IMC e marcadores de estresse modificariam essa relação. A hipótese central foi que o estresse infantil elevaria os níveis de glicocorticoides e andrógenos, e que o tecido adiposo, por sua vez, converteria esses andrógenos em estrogênios, promovendo o desenvolvimento mamário precoce.

Para isso, os pesquisadores utilizaram dados do LEGACY Girls Study, uma coorte longitudinal composta por 1.040 meninas, com idades entre 6 e 13 anos, recrutadas em cinco centros de pesquisa na América do Norte. A amostra foi estrategicamente composta por 51% de meninas com histórico familiar de câncer de mama e 49% sem esse histórico. Para a análise específica, foram selecionadas 327 participantes que estavam em estágio pré-púbere no início do estudo e que forneceram amostras de urina de primeira manhã antes e após o início da puberdade.

O acompanhamento puberal foi realizado semestralmente através de relatos maternos e das próprias jovens, utilizando a Escala de Desenvolvimento Puberal (PDS) e a Escala de Maturação Sexual (SMS) para avaliar a telarca e a pubarca. A validade desses instrumentos foi confirmada por meio de comparações com o estadiamento clínico de Tanner realizado por profissionais treinados em subgrupos da coorte, demonstrando alta confiabilidade (κ = 0,8). A menarca foi registrada através de relatos maternos ou dos responsáveis em intervalos de meio ano.

A análise laboratorial do metaboloma esteroide foi conduzida pela Unidade de Pesquisa de Esteroides e Espectrometria de Massa da Universidade Justus Liebig, na Alemanha, utilizando cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massa (GC-MS). Foram mensurados 36 metabólitos urinários, abrangendo quatorze glicocorticoides, dez andrógenos, nove intermediários da progesterona e três estrógenos. Os resultados foram normalizados pela creatinina urinária e agrupados em categorias metabólicas e razões, como a razão andrógenos:glicocorticoides (A:G) e andrógenos:estrógenos (A:E).

O estresse psicossocial foi quantificado através da Escala Composta de Internalização (preenchida pelos pais), que avaliou sintomas de ansiedade, depressão e somatização. Simultaneamente, o IMC foi calculado a partir de medições semestrais de peso e altura. O histórico familiar de câncer foi processado pelo algoritmo Breast and Ovarian Analysis of Disease Incidence and Carrier Estimation (BOADICEA) para gerar um escore de risco contínuo.

Os resultados revelaram associações significativas entre o perfil esteroide pré-púbere e o tempo de desenvolvimento puberal, destacando que a amostra analisada tinha uma média de idade de 8,1 anos e era composta majoritariamente por meninas com IMC abaixo do percentil 85 e níveis de estresse abaixo do limiar clínico. A análise demonstrou que o aumento nos níveis urinários pré-púberes de metabólitos de glicocorticoides (HR = 1,9), andrógenos (HR = 3,9) e progesterona (HR = 6,7) estava fortemente associado a um início mais precoce da telarca. Em contrapartida, níveis elevados de estrógenos urinários no período pré-púbere foram correlacionados a um início mais tardio tanto da telarca (HR = 0,3) quanto da menarca (HR = 0,2). Além disso, meninas com uma razão andrógenos:glicocorticoides (A:G) mais elevada atingiram a telarca e a pubarca precocemente em comparação àquelas com predominância de glicocorticoides.

No que tange ao acompanhamento durante a janela puberal, observou-se que níveis elevados de estrógenos, andrógenos e metabólitos de progesterona no período peripuberal foram associados a uma idade de menarca mais tardia quando a idade da telarca era mantida constante, o que se traduz em um tempo puberal prolongado. Entretanto, a razão A:G permaneceu como um preditor de menarca precoce mesmo após o ajuste para os níveis pré-púberes. Um achado fundamental foi a interação entre hormônios, IMC e estresse. Meninas que apresentavam simultaneamente altos níveis de glicocorticoides pré-púberes, alto IMC e alto estresse atingiram a telarca 7,2 meses antes do que aquelas com baixos índices nesses três fatores. A força da associação entre glicocorticoides e menarca precoce também foi máxima no grupo de alto IMC e alto estresse, enquanto em meninas com alto IMC, mas baixo estresse, o efeito foi oposto, com glicocorticoides associados a uma menarca mais tardia.

A Análise de Componentes Principais (PCA) corroborou esses achados ao identificar que padrões específicos de excreção esteroide predizem o ritmo puberal. O componente PC1 (caracterizado por altos níveis de glicocorticoides) e o PC2 (altos níveis de andrógenos e progesterona com baixos glicocorticoides) foram associados à telarca precoce e a um tempo puberal mais longo. Por outro lado, o componente PC11, que refletiu níveis muito elevados de pregnanediol, foi associado a um atraso em todos os marcos puberais. É importante ressaltar que o estudo não encontrou interações significativas entre o histórico familiar de câncer de mama e os padrões hormonais nos desfechos analisados, sugerindo que os mecanismos que impulsionam o desenvolvimento puberal operam de forma similar independentemente do risco genético familiar.

Em suma, níveis elevados de glicocorticoides e andrógenos foram associados a um início puberal acelerado e a um prolongamento da janela puberal, especialmente em meninas que apresentam simultaneamente alto IMC e níveis elevados de estresse. Esses achados sugeriram que o metaboloma esteroide atua como um regulador do tempo puberal em resposta a fatores ambientais e metabólicos.

Do ponto de vista clínico, os resultados indicaram que o monitoramento dessas trajetórias hormonais e do desenvolvimento físico entre os 8 e 10 anos pode identificar jovens com maior risco para futuras complicações de saúde, incluindo o câncer de mama. Uma vez que os mecanismos que impulsionam a puberdade operam de forma semelhante independentemente do risco genético, intervenções voltadas para a redução do estresse e adoção de estilos de vida saudáveis são recomendadas para todas as meninas como estratégia de prevenção primária.