MASLD e hipertensão arterial: A inflamação como elo patogênico

A doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD) afeta entre 25,3% e 38% da população global. O seu crescimento está intrinsecamente ligado às pandemias contemporâneas de obesidade e diabetes mellitus tipo 2 (DM2). A patologia compreende um espectro que se inicia com o acúmulo intracelular de lipídios nos hepatócitos (esteatose simples), podendo progredir para a esteatohepatite associada à disfunção metabólica (MASH), caracterizada por lesão inflamatória e fibrose, com potencial evolução para cirrose e carcinoma hepatocelular.

Uma relação bidirecional entre a MASLD e a hipertensão arterial sistêmica (HAS) é documentada na literatura, sugerindo a existência de mecanismos patogênicos mútuos. O principal elo entre as condições é a inflamação crônica de baixo grau. Na MASLD, a lipotoxicidade e a lesão hepatocelular desencadeiam uma resposta imune que resulta na liberação sistêmica de mediadores pró-inflamatórios, como a interleucina (IL)-6 e o ligante de quimiocina CC 2 (CCL2). Essas citocinas não apenas promovem a inflamação vascular e o remodelamento arterial, mas também estimulam o sistema nervoso simpático (SNS) e desregulam o sistema renina-angiotensina (SRA), culminando no aumento da pressão arterial. O SRA desempenha um papel crítico nesse cenário: a Angiotensina II (Ang-2), seu principal efetor, promove a resistência à insulina no fígado e exacerba a fibrogênese hepática, criando um ciclo vicioso de lesão e disfunção metabólica.

Além disso, pacientes com MASLD frequentemente apresentam disfunção cardíaca e níveis elevados de citocinas circulantes, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e a IL-18. Evidências sugeriram que citocinas derivadas de células Th2, especificamente IL-4 e IL-13, podem modular a atividade do SRA hepático em indivíduos com obesidade, contribuindo para a patogênese da hipertensão. Para auxiliar na identificação de novos agentes terapêuticos que possam mitigar ambas as condições, Solleiro-Villavicencio et al., (2025) realizaram uma revisão com objetivo de analisar a complexa e bidirecional relação entre a MASLD e a HAS.

A MASLD é compreendida como um espectro complexo que varia da esteatose simples à MASH, sendo fundamentalmente explicada pela hipótese dos "múltiplos hits". Essa teoria propõe que diversos fatores hepáticos e extra-hepáticos interagem em indivíduos geneticamente suscetíveis, envolvendo a desregulação de mecanismos celulares críticos, como o estresse do retículo endoplasmático, estresse oxidativo, distúrbios na autofagia e apoptose. Esses são desencadeados por fatores de risco sistêmicos, incluindo obesidade, resistência à insulina (RI), hipertensão e hipertrigliceridemia.

O acúmulo de gordura no fígado resulta de distúrbios no metabolismo lipídico, impulsionados tanto pelo consumo excessivo de gorduras saturadas e carboidratos simples quanto pela quebra aumentada do tecido adiposo branco. Proteínas transportadoras específicas, como FATP2, FATP5 e a translocase de ácidos graxos CD36, desempenham papéis cruciais no transporte de ácidos graxos livres (FFAs) para o fígado. Além disso, a lipogênese de novo (DNL) é significativamente elevada em pacientes com MASLD, sustentada pela atividade aumentada de enzimas como a acetil-CoA carboxilase (ACC) e a ácido graxo sintase (FAS).

A RI atua como o motor fisiopatológico central, exacerbando a lipólise no tecido adiposo e reduzindo o armazenamento de glicogênio hepático, o que favorece a gliconeogênese e a DNL, resultando em um ciclo vicioso de acúmulo lipídico intra-hepático. Esse estado de lipotoxicidade promove a oxidação aumentada de FFAs, o que causa disfunção mitocondrial e produção excessiva de espécies reativas de oxigênio (ROS), culminando em estresse oxidativo e morte celular por meio de vias inflamatórias. A inflamação sistêmica de baixo grau, característica da obesidade, contribui para esse cenário ao elevar citocinas como TNF-α e a IL-6, que reduzem ainda mais a sensibilidade à insulina.

A progressão da lesão hepática envolve uma resposta imune organizada em três estágios: o reconhecimento do estresse hepático por células imunes residentes, a amplificação da resposta pela imunidade inata e, finalmente, o dano tecidual progressivo mediado pela imunidade adaptativa. Inicialmente, o acúmulo de lipídios e colesterol ativa células T γδ que produzem IL-17A, além de induzir os hepatócitos a expressar ligantes de estresse que ativam receptores em células natural killer. Essa ativação inata recruta neutrófilos, que liberam armadilhas extracelulares (NETs), e eosinófilos, que produzem IL-13, enquanto plaquetas contribuem com a secreção de IL-1β.

A transição crucial para a MASH é marcada pela infiltração de células da imunidade adaptativa, incluindo linfócitos Th17, células T CD8+ citotóxicas e células B. Quimiocinas como CXCL9 e CXCL10 são expressas em altos níveis, atraindo células pró-inflamatórias para o parênquima hepático e ativando as células estreladas hepáticas (HSCs), que são responsáveis pela deposição excessiva de matriz extracelular e pelo desenvolvimento da fibrose. Evidências também destacaram o papel das células B, que produzem anticorpos (IgA, IgM e IgG) e ativam células mieloides, reforçando o ambiente inflamatório que sustenta a progressão da doença.

A fisiopatologia da HAS é complexa e multifatorial, resultando da interação entre fatores genéticos e influências ambientais, como o consumo elevado de sódio, sedentarismo, estresse mental e baixa qualidade do sono. Com o avançar da idade, a probabilidade de desenvolver hipertensão aumenta significativamente devido ao enrijecimento arterial, associado a alterações no colágeno vascular e à aterosclerose. A manutenção da pressão arterial depende de uma rede integrada de sistemas neuroimunoendócrinos, incluindo o SRA, o SNS, o endotélio, os peptídeos natriuréticos e o próprio sistema imune. A desregulação de qualquer um desses componentes pode levar à elevação da pressão e consequente dano a órgãos-alvo, como a hipertrofia ventricular esquerda e a doença renal crônica.

O SRA desempenha um papel central na regulação do equilíbrio hidroeletrolítico e da pressão arterial. Além do sistema endócrino circulante clássico, pesquisas identificaram componentes locais desse sistema em órgãos como o fígado, pulmões e rins, que atuam de forma autócrina e paracrina influenciando processos de inflamação, fibrose e estresse oxidativo. O SRA opera através de duas vias principais com efeitos opostos: a via clássica, onde a enzima conversora de angiotensina (ECA) produz Ang-2, resultando em vasoconstrição, retenção de sódio e dano cardiovascular. Na via alternativa, a ECA-2 converte a Ang-2 em Ang (1-7) que interage com os receptores Mas para promover efeitos vasodilatadores e anti-inflamatórios. A disfunção desse equilíbrio contribui para a HAS por meio da lesão vascular e do aumento da sensibilidade ao sal.

Complementarmente, o SNS é crucial na patogênese da HAS, especialmente em indivíduos com obesidade e síndrome metabólica. Pacientes hipertensos frequentemente apresentam um aumento do fluxo simpático e uma redução da atividade parassimpática, resultando na liberação de catecolaminas que causam vasoconstrição, proliferação do músculo liso vascular e disfunção endotelial. No rim, a hiperatividade simpática promove a retenção de sódio e a fibrose renal, perpetuando o quadro hipertensivo. Além disso, evidências apontaram para uma relação bidirecional entre o SNS e o sistema imune: enquanto a atividade simpática exacerbada ativa linfócitos T e causa inflamação vascular, citocinas pró-inflamatórias como a IL-6 estimulam o SNS, criando um ciclo vicioso que sustenta a hipertensão.

A inflamação é o mecanismo central que conecta a MASLD e a HAS, formando um eixo fisiopatológico complexo e bidirecional. Na doença hepática, a lipotoxicidade e a lesão dos hepatócitos desencadeiam uma resposta imune local que libera uma série de mediadores pró-inflamatórios, incluindo CXCL9, CXCL10, VCAM-1, IL-6, TNF-α, IL-1β e IL-17A. Essas citocinas podem ultrapassar os limites do parênquima hepático e atingir a circulação sistêmica, induzindo um estado pró-inflamatório persistente que afeta órgãos distantes responsáveis pela regulação do tônus vascular e da pressão arterial, impactando diretamente a atividade do SRA e do SNS.

A obesidade desempenha um papel catalisador nesse cenário através da inflamação crônica de baixo grau (LGCI). No tecido adiposo, o aumento dos adipócitos libera adipocinas e quimiocinas que ativam o sistema imune, gerando uma "metaflamação" que compromete o equilíbrio endotelial. Esse processo reduz a biodisponibilidade de óxido nítrico e eleva os níveis de endotelina-1, promovendo vasoconstrição, remodelamento vascular e, consequentemente, a manutenção de níveis pressóricos elevados. Portanto, a obesidade atua como um elo integrador que potencializa tanto o dano hepático quanto a disfunção vascular, tornando o tratamento da inflamação associada à adiposidade uma estratégia crítica para o manejo de ambas as condições.

Um aspecto inovador nesse crosstalk envolve a participação de citocinas Th2, especificamente IL-4 e IL-13. Estudos demonstraram que pacientes com obesidade mórbida, MASLD e HAS apresentam níveis hepáticos elevados de IL-13 em comparação àqueles sem hipertensão. Sugerindo-se que essas citocinas modulem a atividade do SRA local no fígado por meio de mecanismos transcricionais indiretos, possivelmente envolvendo o fator de transcrição EGR1, o que exacerba a fibrose hepática e contribui para a desregulação vascular sistêmica. Além disso, a redução de citocinas anti-inflamatórias, como a IL-10, em pacientes que apresentam as duas patologias simultaneamente, agrava o desequilíbrio imunológico e amplifica a sensibilidade dos sistemas reguladores da pressão arterial.

Mediadores específicos reforçaram essa conexão. As quimiocinas CXCL9 e CXCL10 recrutam leucócitos para os locais de inflamação, enquanto no fígado elas promovem a progressão da MASH e fibrose, no sistema vascular elas sustentam a inflamação renal e impedem a regeneração endotelial, elevando a resistência vascular periférica. Paralelamente, a molécula de adesão VCAM-1 facilita a migração de monócitos para o subendotélio e para o parênquima hepático, sendo considerada um preditor independente de fibrose significativa e um marcador de ativação endotelial crônica na HAS.

Por fim, citocinas como TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-17A atuam como pilares dessa rede inflamatória. O TNF-α e a IL-1β impulsionam o acúmulo lipídico, a apoptose de hepatócitos e a RI, ao mesmo tempo em que promovem o estresse oxidativo e o endurecimento vascular. A IL-17A, por sua vez, emerge como um elo patogênico vital, pois além de favorecer a transição da esteatose simples para a fibrose avançada, regula o transporte de sódio nos rins e contribui diretamente para a disfunção endotelial mediada pela sinalização de Rho-quinase. Esse ambiente inflamatório sistêmico estabelece um ciclo vicioso onde a inflamação hepática sustenta a hipertensão e o estresse hemodinâmico da HAS agrava a disfunção metabólica do fígado.

Em suma, a interação entre a MASLD e a HAS é intrincada e bidirecional, tendo a inflamação como o mecanismo patogênico central compartilhado. A inflamação hepática característica da doença hepática atua como um gatilho para a liberação de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias que extrapolam os limites do fígado, possuindo o potencial de desregular a homeostase vascular e promover o estado hipertensivo. Inversamente, a HAS contribui para a disfunção hepática por meio do estresse hemodinâmico, estabelecendo um ambiente inflamatório sistêmico que impacta vias regulatórias centrais, como o SRA, e cria um ciclo vicioso que perpetua ambas as patologias.

Este cenário é sustentado por moléculas inflamatórias fundamentais, com destaque para CXCL9, CXCL10, VCAM-1, TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-17A, que desempenham papéis críticos na progressão da doença. Essas não apenas impulsionam a inflamação local, a fibrose e a desregulação metabólica no parênquima hepático, mas também exercem efeitos sistêmicos deletérios que resultam em disfunção vascular e ativação imune persistente. Diante dessa relação bidirecional, os pesquisadores ressaltaram a importância estratégica de investigar novas abordagens terapêuticas focadas em estratégias anti-inflamatórias e imunomoduladoras, que podem ser fundamentais para interromper esse ciclo e retardar a progressão simultânea da MASLD e da HAS.