Insuficiência ovariana prematura: do fim do diagnóstico "idiopático" à terapia hormonal como prevenção primária

A insuficiência ovariana prematura (IOP) é uma síndrome clínica definida pela perda da atividade ovariana antes dos 40 anos, distinguindo-se da menopausa precoce (MP), que ocorre antes dos 45 anos. O quadro é caracterizado pela presença de sinais e sintomas de hipoestrogenismo, cessação da ovulação ou amenorreia por um período igual ou superior a quatro meses, além de níveis elevados de gonadotrofinas séricas, com destaque para o hormônio folículo-estimulante (FSH).

Historicamente, a nomenclatura da condição tem sido alvo de controvérsias, com o uso de termos como disgenesia gonadal, hipogonadismo hipergonadotrófico e falência ovariana prematura. Entretanto, a International Menopause Society (IMS) e a European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) adotaram preferencialmente o termo "insuficiência ovariana prematura". Essa escolha justificou-se por ser uma terminologia que abrange tanto etiologias espontâneas quanto iatrogênicas e por reconhecer que pode haver atividade ovariana intermitente em uma pequena porcentagem de mulheres após o diagnóstico.

Embora exista uma percepção de que a IOP seria uma doença rara, os dados epidemiológicos atuais refutaram essa ideia. Enquanto estimativas anteriores frequentemente citavam uma prevalência de cerca de 1%, atualmente, acredita-se que esses números se aproximem de 3,7% em determinados países, com a menopausa precoce atingindo até 12,2% da população feminina.

É importante destacar que sua prevalência apresenta variações globais significativas, sendo influenciada por fatores socioeconômicos e pelo aumento de intervenções iatrogênicas em mulheres jovens. Em países de baixa e média renda, estudos demonstraram que a idade média da menopausa natural é consideravelmente inferior aos 50-51 anos observados no mundo ocidental. Na Índia, por exemplo, a prevalência de IOP é maior em mulheres com menores níveis de escolaridade (6,85% vs. 0,94% nas mais instruídas), sendo que a menopausa cirúrgica em idade jovem explica 73% dessa disparidade.

Durante muito tempo, a grande maioria das mulheres diagnosticadas com IOP de causa não iatrogênica recebia a informação de que a etiologia de sua condição era desconhecida ou "idiopática". Tradicionalmente, a investigação genética padrão limitava-se à análise cromossômica e à pesquisa da pré-mutação do gene do X. Entretanto, esse cenário está mudando com o advento de técnicas de sequenciamento de nova geração (NGS). Pesquisas revelaram que uma parcela significativa dos casos anteriormente classificados como idiopáticos resulta, na verdade, de mutações oligogênicas ou poligênicas. A identificação de uma etiologia definitiva é de suma importância, pois facilita o fechamento psicológico e pode revelar riscos relacionados a genes sindrômicos ou predisposição ao câncer. Além disso, o entendimento atual sugere que o envelhecimento biológico na IOP pode ser decorrente de uma síndrome de envelhecimento genético, e não apenas um efeito da deficiência estrogênica isolada. Embora a falta de recursos e expertise ainda seja uma barreira para a testagem genética ampla em muitas regiões, espera-se que, com a redução dos custos e a priorização da saúde na IOP, esses exames se tornem parte do manejo padrão.

O processo de diagnóstico da IOP é frequentemente descrito como um momento de choque e confusão para a paciente, dadas as implicações na saúde reprodutiva e a percepção equivocada de que a condição é rara. Historicamente, mulheres com a condição relatam insatisfação com a maneira insensível com que o diagnóstico lhes foi comunicado, além de apontarem atrasos significativos na confirmação da patologia. Tais atrasos no diagnóstico e, consequentemente, na adesão ao tratamento, não apenas aumentam a morbidade psicológica, mas retardam a instituição de terapias hormonais essenciais para a prevenção de sequelas de longo prazo, como a osteoporose, doenças cardiovasculares e demência. A baixa adesão à terapia estrogênica em mulheres jovens é uma preocupação clínica documentada, evidenciando que os profissionais de saúde precisam melhorar as estratégias de aconselhamento e seguimento.

Para enfrentar esses desafios, a diretriz da ESHRE recomendou que os profissionais de saúde transmitam o diagnóstico de forma compassiva e sensível, fornecendo informações baseadas em evidências e garantindo tempo adequado para a tomada de decisão compartilhada e o esclarecimento de dúvidas. O suporte deve ser contínuo, incluindo o direcionamento para grupos de apoio especializados e, se necessário, para profissionais de saúde mental.

Tradicionalmente, a confirmação diagnóstica da IOP exigia a realização de ao menos duas dosagens elevadas de hormônio folículo-estimulante (FSH), com limiares que variavam entre 25, 30 ou 40 UI/L. Entretanto, essa exigência tem sido alvo de críticas por utilizar limites considerados arbitrários e por causar atrasos desnecessários no fechamento do diagnóstico e no início do tratamento. Em resposta a isso, a nova diretriz da ESHRE estabeleceu o consenso de que apenas uma dosagem de FSH igual ou superior a 25 UI/L seria suficiente para confirmar o diagnóstico, desde que o quadro clínico seja condizente. A justificativa para essa mudança reside no fato de que níveis de FSH acima de 25 UI/L são fisiologicamente improváveis de ocorrer de forma natural, mesmo durante o pico periovulatório do ciclo menstrual. Consequentemente, para pacientes que ainda apresentam menstruações persistentes, não há necessidade de sincronizar a coleta com uma fase específica do ciclo, nem de repetir o exame de forma sistemática se os achados clínicos forem claros. Em situações de incerteza, a recomendação foi repetir o teste após um intervalo de 4 a 6 semanas.

Quanto ao uso do hormônio antimülleriano (AMH), embora ele seja reconhecido como um excelente marcador da reserva ovariana, as diretrizes reforçaram que ele não deve ser utilizado como a ferramenta diagnóstica primária para a IOP.

A prevalência de desordens autoimunes é marcadamente maior em mulheres diagnosticadas com IOP do que naquelas com função ovariana preservada, sendo os autoanticorpos adrenais e tireoidianos os mais frequentemente encontrados. No entanto, a definição de quais testes devem compor a triagem rotineira tem sido um tema de debate. A diretriz da ESHRE recomendou que a pesquisa de anticorpos anti-21-hidroxilase seja obrigatoriamente realizada em todas as mulheres com IOP de etiologia desconhecida, dada a associação clínica relevante e frequente com a insuficiência adrenal.

Em contrapartida, o grupo de especialistas posicionou-se contra a triagem rotineira de anticorpos antiovarianos e de anticorpos antiperoxidase tireoidiana (TPO). A justificativa foi que esses anticorpos possuem uma prevalência alta na população em geral, o que aumenta consideravelmente o risco de resultados falso-positivos sem correlação clínica direta com a IOP. Apesar disso, a avaliação da função tireoidiana (dosagem de TSH) é considerada valiosa, devendo ser realizada tanto no momento do diagnóstico quanto de forma intermitente durante o acompanhamento da paciente. A investigação de outras patologias autoimunes deve ser personalizada, sendo guiada estritamente pelo histórico médico individual e pelos antecedentes familiares de cada paciente.

A perda da fertilidade é reconhecida como um dos aspectos mais angustiantes do diagnóstico de IOP. É fundamental que o profissional de saúde esclareça que, até o momento, não existem intervenções que tenham demonstrado, de forma robusta e confiável, a capacidade de aumentar a atividade ovariana ou as taxas de concepção natural nesta população. Embora a doação de oócitos seja uma opção estabelecida e eficaz para alcançar a gestação, ela pode ser inaceitável para algumas pacientes por razões pessoais, culturais ou religiosas, além de enfrentar obstáculos práticos como a escassez de doadores. Em casos em que a doação é proveniente de uma irmã, a paciente deve ser alertada sobre o risco genético compartilhado e a maior incidência de cancelamento de ciclos de estimulação ovariana.

Além disso, é necessário cautela sobre o uso de técnicas experimentais oferecidas comercialmente, como o uso de células-tronco e a injeção intraovariana de plasma rico em plaquetas (PRP). Tais procedimentos costumam ter custos financeiros, físicos e psicológicos elevados, apesar da carência de evidências científicas sobre sua eficácia e segurança.

Diferente da menopausa que ocorre em idade habitual, a IOP deve ser compreendida como um estado genuíno de deficiência hormonal, comparável ao diabetes ou ao hipotireoidismo. Por essa razão, a terapia hormonal (TH) é indicada prioritariamente para a prevenção primária de comorbidades e não apenas para o manejo de sintomas vasomotores. A ausência desse tratamento foi diretamente vinculada ao aumento da mortalidade e de morbidades sistêmicas, como osteoporose, doenças cardiovasculares, demência e até condições neurodegenerativas como a doença de Parkinson. Além disso, as diretrizes enfatizaram que o acompanhamento deve incluir o monitoramento rigoroso da densidade mineral óssea e de marcadores de risco cardiometabólico, como o perfil lipídico e a hemoglobina glicada (HbA1c)

Embora exista debate entre o uso de anticoncepcionais orais combinados (AOC) e a terapia de reposição hormonal (TRH) padrão, essa última tem sido a escolha preferencial para a indução da puberdade e para otimizar o desenvolvimento uterino, mamário e os benefícios metabólicos. As doses desse tratamento devem ser superiores às médias habituais, visando mimetizar os níveis fisiológicos de uma mulher jovem. Além disso, o uso de hormônios "corpo-idênticos" ou similares é sugerido por apresentar melhores perfis de segurança mamária e cardiometabólica. Em casos de persistência de sintomas urogenitais ou de transtorno do desejo sexual hipoativo (HSDD), a adição de estrogênio tópico ou suplementação com testosterona pode ser considerada, embora ainda se necessite de mais pesquisas sobre a segurança a longo prazo dos andrógenos nesta população específica.

Embora o entendimento da IOP tenha evoluído, ainda existem muitas questões não resolvidas que exigem vigilância científica e clínica contínua. É fundamental que os profissionais de saúde baseiem suas condutas e orientações nas evidências disponíveis, reconhecendo o profundo impacto biopsicossocial que o diagnóstico impõe.