Influenza estacional en niños con cáncer

Los brotes anuales de influenza son una causa importante de morbilidad y mortalidad infantil. Los niños con cáncer tienen un mayor riesgo de hospitalización y muerte por influenza en comparación con los niños inmunocompetentes.

La quimioterapia altera la función inmune normal, lo que resulta en una menor respuesta a la vacunación contra la influenza, una menor capacidad para controlar la infección y un mayor riesgo de replicación viral prolongada. Los niños con cáncer presentan mayores tasas de complicaciones por la infección por influenza. La infección por influenza también puede causar interrupciones en la quimioterapia infantil, lo que podría llevar a un tratamiento subóptimo.

Los virus de la influenza son ortomixovirus compuestos por ocho segmentos de ARN monocatenario, proteínas virales y polimerasas virales dentro de una bicapa lipídica. Existen cuatro subtipos: A, B, C y D; los virus A y B causan la mayoría de las infecciones humanas. Estos virus poseen dos glicoproteínas que median la infección: hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA).

Las cepas de influenza se caracterizan por su HA y NA. Por ejemplo, el subtipo H1N1 de influenza A expresa los subtipos H1 y N1 de cada glucoproteína, respectivamente. Como antígenos primarios, la HA y la NA son dianas de los anticuerpos neutralizantes y experimentan una intensa presión selectiva. Esto conduce a mutaciones que alteran la conformación de la glucoproteína para permitir que los virus escapen a los anticuerpos clave. Este fenómeno, conocido como deriva antigénica, cambia continuamente la antigenicidad viral y es un factor importante en los brotes anuales de influenza.

Casi el 10 % de los niños desarrollan influenza sintomática cada año. La prevalencia de infección en niños con cáncer refleja la de la comunidad.

Varios estudios han identificado factores de riesgo de infección grave por influenza en niños con cáncer. La linfopenia se ha identificado como un factor de riesgo de hospitalización, aunque no en todas las cohortes. La administración de corticosteroides y regímenes intensivos de quimioterapia se ha relacionado con infecciones graves. La mayor edad se identificó como un factor de riesgo de hospitalización por influenza en una cohorte, aunque otro estudio asoció la edad más temprana con una mayor mortalidad. El retraso en el tratamiento antiviral o la sobreinfección bacteriana también se han relacionado con la mortalidad.

Las epidemias de influenza ocurren anualmente; la temporada típica en el hemisferio norte dura de octubre a mayo, con su punto máximo de diciembre a febrero. El número de cepas circulantes cambia cada año, pero la presencia de dos o tres cepas en una comunidad se ha asociado con una temporada de influenza más larga y múltiples picos de infecciones.

La infección se propaga principalmente a través de gotitas respiratorias generadas al toser o estornudar, con contacto cercano entre individuos. También puede transmitirse a través del contacto con superficies contaminadas, como las manos. Las partículas virales pueden permanecer infecciosas en superficies duras hasta 24 horas.

En inmunocompetentes, la excreción del virus en las secreciones nasales es máxima durante los primeros días de la enfermedad y finaliza aproximadamente después de siete días. En pacientes inmunodeprimidos, la excreción viral se produce en niveles más altos y durante períodos más prolongados, detectándose partículas virales durante semanas.

Las manifestaciones clínicas de la gripe en niños con cáncer son similares a las de los niños inmunocompetentes. Tras la exposición, suelen presentar síntomas en un plazo de uno a cuatro días. Los episodios febriles altos y en picos son comunes. La fiebre puede durar de uno a cuatro días, y los síntomas persisten de seis a 18 días.

El inicio de la enfermedad es repentino y suele acompañarse de malestar general, mialgias, cefalea y escalofríos. Los síntomas respiratorios, como congestión, tos y dolor de garganta, son prominentes. También pueden presentarse sin fiebre y la tos puede ser menos prominente en niños más pequeños. Los síntomas gastrointestinales, como dolor abdominal, diarrea o náuseas/vómitos, son poco frecuentes.

La infección por influenza en pacientes pediátricos varía en gravedad desde una infección leve hasta insuficiencia respiratoria aguda y shock séptico. Los niños con influenza pueden presentar infecciones de las vías respiratorias inferiores, como bronquiolitis o neumonía. Una complicación temida es la sobreinfección bacteriana, más comúnmente con Streptococcus pneumoniae o Staphylococcus aureus.

La infección por influenza se asocia con diversos síndromes clínicos no respiratorios, que se presentan en hasta el 30 % de los pacientes. Las complicaciones neurológicas son más comunes en niños pequeños y pueden incluir convulsiones febriles, exacerbación de un trastorno convulsivo preexistente o encefalopatía. Un síndrome más fulminante, conocido como encefalopatía necrosante aguda, se presenta con coma y necrosis parenquimatosa en las neuroimágenes.

La infección gripal también puede presentarse como una miositis aguda, con dolor en pantorrillas y niveles elevados de creatinquinasa sérica, que puede progresar a rabdomiólisis. También pueden presentar una leve elevación de las transminasas hepáticas.

Las pruebas diagnósticas deben realizarse con prontitud en niños con cáncer que presenten una enfermedad similar a la influenza, ya que un resultado positivo indicaría el inicio del tratamiento antiviral.

Las pruebas moleculares detectan el ácido nucleico o ARN del virus de la influenza. Incluyen ensayos moleculares rápidos, pruebas de reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) y otras pruebas de amplificación de ácidos nucleicos (NAAT). Estas pruebas presentan las mejores características de rendimiento.

Las pruebas de diagnóstico rápido de influenza (PDRI) y los ensayos de inmunofluorescencia (IF) detectan antígenos de influenza. La mayoría de las PDRI son inmunoensayos que pueden detectar antígenos de influenza A o B en 10 a 15 minutos, pero no subtipos virales específicos. Si bien las PDRI tienen alta especificidad (>90 %), su sensibilidad es baja a moderada (50-70 %), por lo que los resultados falsos negativos son comunes durante la temporada pico; por lo tanto, un resultado negativo en una PDRI debe confirmarse con pruebas moleculares en niños con cáncer. 

La terapia antiviral es la base del tratamiento de la gripe en niños con cáncer. Dado que estos niños tienen un mayor riesgo de infección grave y complicaciones posteriores, todos los pacientes con infección documentada deben recibir tratamiento. El mayor beneficio clínico se obtiene cuando el tratamiento antiviral se inicia dentro de las 48 horas posteriores al inicio de los síntomas. Si se produce un retraso en la obtención de los resultados de las pruebas diagnósticas, se debe iniciar un tratamiento empírico.

Los inhibidores de la NA son los principales fármacos antigripales disponibles para el tratamiento de la gripe en niños con cáncer. Estos fármacos son activos contra las cepas de influenza A y B e interrumpen la propagación de la infección al bloquear la liberación de viriones de la progenie de las células infectadas.

El oseltamivir es el inhibidor de NA más utilizado, está aprobado para su uso en niños mayores de 14 días de vida, y se recomienda para el tratamiento de pacientes hospitalizados con gripe. Su administración temprana se asocia con una estadía hospitalaria más corta y una menor probabilidad de complicaciones.

Tanto el zanamivir como el peramivir se recomiendan para la infección por influenza sin complicaciones. El zanamivir es un inhibidor de la NA inhalado tan eficaz como el oseltamivir para reducir la fiebre en niños con influenza. El peramivir es un fármaco antiviral intravenoso que se utiliza para tratar a bebés o niños con influenza que no toleran la terapia oral y tiene una eficacia similar a la del oseltamivir. Otro inhibidor de la NA, el laninamivir, está aprobado para el tratamiento de la influenza en Japón y se administra por inhalación.

El baloxavir marboxil es una endonucleasa cap-dependiente activa contra las cepas de influenza A y B y está aprobado para el tratamiento de la influenza sin complicaciones. Sin embargo, no se recomienda para el tratamiento de personas con un sistema inmune gravemente comprometido debido a la falta de datos que respalden su uso y al potencial desarrollo de resistencia antiviral. Favipiravir, un inhibidor de la ARN polimerasa, se utiliza en Japón para el tratamiento de la influenza.

La terapia combinada con baloxavir e inhibidores de NA es una opción de tratamiento para pacientes inmunodeprimidos, ya que se ha observado que acorta la duración de la eliminación viral y disminuye la aparición de resistencia a los antivirales. Sin embargo, no se han realizado estudios exclusivamente con pacientes pediátricos, por lo que no se utiliza de forma rutinaria.

Las medidas de higiene personal, como el lavado de manos y la higiene respiratoria, son eficaces para reducir las infecciones por influenza. Se debe aconsejar a los niños con cáncer, así como a sus contactos en el hogar, que se cubran la boca y la nariz al estornudar o toser, se laven las manos después de estornudar o toser, y mantengan la distancia física con las personas que presenten síntomas de malestar.

La higiene de manos puede realizarse con agua y jabón o con desinfectante a base de alcohol. Algunos sugieren el uso de barbijos como una posible intervención para reducir la infección, ya que su uso reduce las enfermedades respiratorias tanto en la comunidad como en entornos sanitarios.

Las precauciones de prevención y control de infecciones pueden reducir la transmisión de la influenza en entornos sanitarios. A los pacientes con sospecha de infección viral respiratoria se les debe proporcionar barbijos y ubicarlos en una habitación privada. El personal sanitario debe utilizar mascarilla y protección ocular. Si un paciente requiere ser trasladado fuera de la habitación de aislamiento, debe llevar barbijo también.

Todos los pacientes con influenza presunta o confirmada deben tomar precauciones mientras se encuentren en un centro sanitario durante un total de siete días después del inicio de los síntomas o hasta 24 horas después de la resolución de los síntomas, lo que sea mayor.

La vacuna contra la influenza es el método más eficaz para reducir la infección y las complicaciones. Las vacunas se actualizan cada año para proteger contra las cepas de influenza A y B que se consideran más propensas a causar enfermedad durante la temporada. La vacunación no previene todos los casos de influenza, pero ofrece un beneficio considerable para los niños, una población en la que la mayoría de las hospitalizaciones y muertes ocurren en no vacunados.

Se recomienda que todos los niños mayores de seis meses se vacunen contra la influenza cada año. A los menores de nueve años que se vacunan por primera vez se les recomienda recibir dos dosis de vacuna con un intervalo de al menos cuatro semanas. Cualquier vacuna antigripal inactivada apropiada para la edad es adecuada. Las vacunas antigripales vivas atenuadas no deben administrarse a niños con cáncer debido al riesgo potencial de infección relacionada con la vacuna.

La respuesta inmune a la vacunación se ve afectada por la duración, el calendario y las modalidades de la quimioterapia. No se espera que los niños que reciben quimioterapia intensiva o aquellos que han recibido anticuerpos monoclonales anti-células B en los seis meses previos presenten una respuesta eficaz. La vacunación debe posponerse en estos pacientes hasta que tengan mayor probabilidad de responder adecuadamente. Otros niños con cáncer deben recibir la vacuna contra la gripe anualmente. La administración debe realizarse al menos dos semanas antes de la quimioterapia para permitir el desarrollo de una respuesta inmune.

Está bien establecido que los niños con cáncer presentan una menor respuesta a la vacunación en comparación con los niños sanos. Varios estudios han evaluado la inmunogenicidad de estas vacunas en niños con cáncer, lo cual fue resumido con precisión por Furlong y Kotecha. La inmunogenicidad varió ampliamente según la población y la fase de la quimioterapia. Se logró seroprotección en el 35-96 % de los pacientes para la cepa H1N1, en el 25-98 % para la H3N2 y en el 15-100 % para la cepa de influenza B incluida en la vacuna.

La quimioprofilaxis no debe sustituir la vacunación, pero puede desempeñar un papel valioso en la prevención de la gripe sintomática en niños con cáncer. La profilaxis pre exposición se utiliza con poca frecuencia, pero puede considerarse para niños no vacunados o niños con un sistema inmune significativamente comprometido en quienes no se espera que la vacunación sea eficaz. Algunos pacientes pueden requerir solo una breve duración de quimioprofilaxis hasta que puedan vacunarse.

Otros, como los que se han sometido recientemente a un trasplante de células hematopoyéticas, pueden requerir profilaxis durante toda la temporada de influenza. Se recomienda el uso de inhibidores de NA (oseltamivir) para la quimioprofilaxis. Cabe señalar que la eficacia relativamente alta de la quimioprofilaxis se correlaciona con una modesta reducción del riesgo absoluto de infección, por lo que el número necesario a tratar para prevenir la infección por influenza es alto.

Se debe considerar la quimioprofilaxis posterior a la exposición en niños de alto riesgo, en quienes se espera que la vacunación sea menos efectiva después de la exposición a la influenza en el hogar. Se ha demostrado que la profilaxis antiviral con oseltamivir o zanamivir, administrada una vez al día durante siete días después de la última exposición, reduce eficazmente la probabilidad de gripe sintomática. Al igual que con la profilaxis pre exposición, existen datos limitados en niños.

La profilaxis con un inhibidor de la NA, administrada una vez al día, debe iniciarse lo antes posible después de la exposición. Si han transcurrido más de 48 horas desde la exposición, se debe monitorizar estrechamente a los pacientes e iniciar el tratamiento con la dosis completa cuando aparezcan los síntomas. Algunos expertos recomiendan administrar una dosis dos veces al día para reducir el riesgo de una dosis subterapéutica, especialmente si han transcurrido más de 48 horas desde la exposición y puede ser necesario un tratamiento empírico. No existen datos que respalden esta recomendación.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol