Infecciones por bacterias gram negativas multirresistentes

La resistencia a los antimicrobianos (RAM) es uno de los desafíos de salud pública más esenciales. Las bacterias gram negativas multirresistentes (BGN-MR) son responsables de gran parte de esta amenaza.

Los síndromes clínicos causados ​​por las infecciones por BGN-MR son los mismos que los causados ​​por las bacterias gram negativas sensibles a los antibióticos. Estos síndromes incluyen cistitis, infección urinaria complicada (ITU; pielonefritis), neumonía intrahospitalaria o asociada a ventilación mecánica, e infecciones intraabdominales y del torrente sanguíneo.

Los factores de riesgo para las infecciones por BGN-MR incluyen:

• Presencia de comorbilidades.
• Uso previo de antibióticos.
• Colonización previa con BGN-MR.
• Estancia previa en la unidad de cuidados intensivos.
• Ventilación mecánica.
• Diálisis.
• Duración de la estancia hospitalaria.
• Viajes a regiones con una alta prevalencia de BGN-MR.

En los últimos 5 años se han desarrollado nuevos tratamientos para BGN-MR, entre ellos nuevas combinaciones de β-lactámicos e inhibidores de β-lactamasa, tetraciclinas, aminoglucósidos y nuevas cefalosporinas similares a sideróforos (cefiderocol). Además de los antibióticos, también se han impulsado nuevos enfoques terapéuticos, como la fagoterapia y los enfoques antivirales. 

En 2012 se desarrolló una terminología internacional estandarizada para la RAM, en la que la resistencia a múltiples fármacos (MR) se definió como la no susceptibilidad adquirida a al menos un agente en tres o más categorías de antibióticos; la resistencia extensa a fármacos se definió como la no susceptibilidad a al menos un agente en todas las categorías de antibióticos excepto una o dos; y la panresistencia a múltiples fármacos se definió como la no susceptibilidad a todos los agentes en todas las categorías de antibióticos.

Más recientemente, se desarrolló una definición clínica de resistencia difícil de tratar (RDT) para bacterias gram negativas, definida como la resistencia limitante del tratamiento a todos los agentes de primera línea; es decir, todos los β-lactámicos, incluidos los carbapenémicos y las combinaciones de inhibidores de β-lactamasa (sin incluir las combinaciones nuevas) y las fluoroquinolonas.

> Enterobacterales

Las enterobacterias incluyen algunos de los patógenos gram negativos más comunes. Entre ellos se incluyen Escherichia coli, Klebsiella spp. y Proteus spp., que son comensales comunes del tracto gastrointestinal y a menudo causan infecciones del tracto urinario, intraabdominales y del torrente sanguíneo, y Enterobacter spp. y Serratia marcescens, que se observan con mayor frecuencia en entornos sanitarios.

Los mecanismos de resistencia clínicamente más relevantes de enterobacterales incluyen las β-lactamasas de espectro extendido (BLEE) y las β-lactamasas AmpC, que confieren resistencia a las penicilinas de espectro reducido (bencilpenicilina y amoxicilina) y a las cefalosporinas de tercera generación (ceftriaxona y ceftazidima), y las carbapenemasas, que confieren resistencia a los carbapenémicos (meropenem, imipenem y ertapenem).

La OMS ha declarado a las Enterobacterales resistentes a las cefalosporinas de tercera generación y a los carbapenémicos (ERC) como patógenos prioritarios críticos para el desarrollo de nuevos fármacos.

Las β-lactamasas AmpC se encuentran con mayor frecuencia en Enterobacter spp., S. marcescens, Citrobacter freundii, Morganella morganii y Providencia spp. A pesar de su resistencia a las cefalosporinas de tercera generación, estos patógenos suelen ser susceptibles a la cefepima y los carbapenémicos. 

Las carbapenemasas son enzimas que hidrolizan una amplia gama de β-lactámicos, incluidas las carbapenémicas. Con la llegada de nuevos inhibidores de β-lactamasas específicos de enzimas, ha cobrado mayor importancia conocer el mecanismo de resistencia a los carbapenémicos para ayudar a optimizar la elección de antibióticos. La resistencia a carbapenémicos en enterobacterales también puede deberse a mecanismos no relacionados con las carbapenemasas, como la sobreproducción de BLEEs, la mutación y pérdida de porinas y la sobreexpresión de las bombas de eflujo.

> Pseudomonas aeruginosa

P. aeruginosa es un patógeno nosocomial común que puede desarrollar fácilmente resistencia a múltiples antibióticos. La resistencia en P. aeruginosa a menudo se debe a la presencia de bombas de eflujo que eliminan activamente múltiples antibióticos y mutaciones de porinas que disminuyen la permeabilidad a antibióticos.

Estos factores actúan en conjunto con la sobreexpresión de la cefalosporinasa derivada de pseudomonas (CDP), una β-lactamasa cromosómica de tipo AmpC. Además de estos mecanismos intrínsecos, P. aeruginosa también puede adquirir mecanismos de resistencia a través de plásmidos, como los genes de β-lactamasa y la resistencia a las quinolonas.

> Acinetobacter baumannii

La RAM en Acinetobacter baumannii resulta de múltiples mecanismos coexistentes, incluyendo mutaciones de porinas y la producción de múltiples β-lactamasas, enzimas modificadoras de aminoglucósidos y bombas de eflujo.

Si bien estos mecanismos a menudo actúan juntos, el desarrollo más preocupante que ha llevado al aumento de la resistencia a los carbapenémicos ha sido la adquisición de carbapenemasas, predominantemente del tipo OXA y metalo-β-lactamasas. Es posible que múltiples carbapenemasas sean adquiridas por la misma bacteria, tanto en A. baumannii como en otros patógenos gram negativos. 

Las técnicas tradicionales de laboratorio para las pruebas de sensibilidad a los antibióticos requieren el cultivo de un organismo con métodos fenotípicos cuantitativos o cualitativos para detectar la resistencia. Los plazos de entrega de los resultados de las pruebas de sensibilidad pueden variar de 18 a 48h dependiendo del tipo de muestra y del uso de métodos fenotípicos rápidos. Se pueden observar tiempos de prueba más prolongados en el caso de los BGN-MR.

> Diagnósticos rápidos actuales

Existen múltiples ensayos bioquímicos destinados a la identificación rápida de RAM en BGN-MR, con especial atención a la detección de carbapenemasas. Estos incluyen CarbaNP (un ensayo desarrollado para detectar la presencia de producción de carbapenemasas), los ensayos relacionados Blue Carba y Beta Carba, y el método de inactivación de carbapenemasas.

Los métodos moleculares se utilizan ampliamente para la detección de RAM en los laboratorios de microbiología clínica y presentan una alta sensibilidad y un tiempo de respuesta rápido. Los métodos basados ​​en PCR se centran en los genes de resistencia adquiridos como dianas, incluyendo BLEE y genes de carbapenemasas. Actualmente, se utilizan varios paneles comerciales de PCR multiplexada y microarrays en laboratorios de microbiología clínica.

Los avances en microscopía también han desempeñado un papel importante en la mejora del diagnóstico, en particular mediante el uso de técnicas automatizadas que permiten la detección temprana del crecimiento bacteriano y el cribado de alto rendimiento. Las técnicas de microscopía automatizada se están integrando con otros métodos de diagnóstico (ej., diagnóstico molecular y métodos basados ​​en fluorescencia) y pueden analizarse mediante inteligencia artificial. Otros enfoques actualmente disponibles, pero de uso no generalizado, incluyen la hibridación in situ con fluorescencia, que se ha adaptado para la identificación bacteriana rápida y la detección de genes específicos de RAM, la biodetección basada en resonancia magnética T2 para la detección de varios patógenos gram negativos y genes de resistencia directamente de la sangre, y el uso de compuestos orgánicos volátiles para establecer la susceptibilidad a los antibióticos.

> Tecnologías emergentes

Se están desarrollando varias tecnologías emergentes para la detección rápida de la RAM, incluyendo la microfluídica, las tecnologías de biosensores, los inmunoensayos y los enfoques proteómicos y genómicos. 

Hasta la disponibilidad de los antibióticos recientemente autorizados, las opciones para el tratamiento de las infecciones por BGN-MR se limitaban principalmente a antibióticos más antiguos y, en ocasiones, más tóxicos. Antibióticos como trimetoprima-sulfametoxazol, quinolonas o nitrofurantoína siguen siendo útiles para el tratamiento de algunas infecciones por BGN-MR (infecciones urinarias) si se demuestra sensibilidad in vitro.

Los agentes β-lactámicos también siguen siendo la piedra angular del tratamiento. Los carbapenémicos (meropenem, imipenem y ertapenem) son agentes β-lactámicos de amplio espectro que se recomiendan para su uso contra infecciones graves causadas por enterobacterales resistentes a las cefalosporinas de tercera generación, independientemente del mecanismo de resistencia. El ertapenem puede ser hidrolizado por BLEE, por lo que es necesario confirmar susceptibilidad antes del tratamiento. El meropenem aún puede considerarse para microorganismos resistentes y sensibles al ertapenem.

Según numerosos estudios observacionales, los inhibidores establecidos de β-lactámicos y β-lactamasa (piperacilina-tazobactam) podrían desempeñar un papel en infecciones leves por enterobacterales resistentes a cefalosporinas de tercera generación o como continuación del tratamiento si se observa una mejoría clínica. Para enterobacterales que producen AmpC se puede considerar la cefepima.

Los aminoglucósidos siguen siendo una opción de tratamiento para muchos BGN-MR y podrían desempeñar un papel particular en las ITU. Actualmente, se recomiendan como tratamientos alternativos para las ITU causadas por enterobacterales resistentes a cefalosporinas de tercera generación, ERC y P. aeruginosa-RDT, cuando son susceptibles. Estos agentes conllevan riesgos de nefrotoxicidad y ototoxicidad.

Las polimixinas (incluidas la colistina y la polimixina B) interactúan con los lipopolisacáridos de la membrana externa de las bacterias gram negativas, aumentando la permeabilidad y provocando la muerte celular. Estos agentes eran anteriormente la terapia de primera línea para las ERC, pero presentan considerables efectos tóxicos y han sido reemplazados en gran medida por nuevas combinaciones de β-lactámicos e inhibidores de β-lactamasas, como ceftazidima-avibactam, que se han asociado con un beneficio en la mortalidad en el tratamiento de las ERC y una reducción de los eventos tóxicos. Como parte de los regímenes combinados, las polimixinas siguen siendo una opción terapéutica para las infecciones graves por A. baumannii resistente a los carbapenémicos (CRAB) y podrían desempeñar un papel en las infecciones por BGN-MR que no son sensibles a ninguna otra clase de antibióticos.

Los derivados de la tetraciclina, como la minociclina y la tigeciclina, siguen siendo una opción terapéutica en regímenes combinados para el tratamiento de las infecciones por CRAB y ERC, pero son ineficaces contra P. aeruginosa. La tigeciclina es más adecuada para el tratamiento de infecciones intraabdominales y de piel y tejidos blandos. Se recomiendan dosis altas de tigeciclina (es decir, una dosis de carga intravenosa de 200 mg y luego 100 mg diarios) para el tratamiento de infecciones por CRAB y ERC.

La fosfomicina está disponible en formulaciones orales e intravenosas, y constituye un tratamiento alternativo para las ITU no complicadas causadas por E. coli BLEE o E. coli ERC. Varios organismos gram negativos (incluido K. pneumoniae) presentan resistencia intrínseca a la fosfomicina.

El sulbactam es un inhibidor competitivo irreversible de la β-lactamasa con actividad contra A. baumannii (incluido CRAB), lo cual es exclusivo del sulbactam y no se observa en otros inhibidores de la β-lactamasa. Se recomienda el sulbactam en dosis altas en combinación con al menos otro antibiótico como opción de tratamiento para las infecciones por CRAB.

Varias combinaciones nuevas de β-lactámicos e inhibidores de β-lactamasa han sido útiles. El ceftolozano-tazobactam combina una novedosa cefalosporina de quinta generación con un inhibidor de β-lactamasa establecido y desempeña un papel en el tratamiento de la P. aeruginosa resistente a carbapenémicos y RDT.

La actividad de ceftolozano-tazobactam contra enterobacterales BLEE es mixta, con altas tasas de susceptibilidad para E. coli BLEE (66-100 %), pero una actividad más restringida contra K. pneumoniae BLEE.

Otras combinaciones nuevas incluyen ceftazidima-avibactam, meropenem-vaborbactam e imipenem-relebactam. Estos agentes son actualmente tratamientos de primera línea para la infección por ERC y su actividad varía según la clase de carbapenemasa. Ninguno de estos agentes por sí solo es activo contra organismos productores de metalo-β-lactamasas.

El aztreonam es un monobactámico β-lactámico con estabilidad frente a las metalo-β-lactamasas, mientras que el avibactam (administrado como ceftazidima-avibactam) inhibe las serina β-lactamasas que degradan el aztreonam y que suelen encontrarse simultáneamente en organismos productores de metalo-β-lactamasas. La ceftazidima-avibactam y el imipenem-relebactam también son activos contra P. aeruginosa multirresistentes. Cefepima-enmetazobactam es una combinación novedosa con actividad contra enterobacterales BLEE, AmpC y productores de OXA-48.

Sulbactam-durlobactam es uno de los agentes de combinación más recientes y se desarrolló específicamente para tratar las infecciones por CRAB. Los datos clínicos y su disponibilidad son limitados, pero dada la escasez de terapias alternativas, el sulbactam-durlobactam es una opción de tratamiento emergente para las infecciones por CRAB y fue recomendado (en combinación con un carbapenémico) como terapia de primera línea.

El durlobactam no es activo contra las metalo-β-lactamasas. El cefiderocol es una cefalosporina siderófora con un nuevo mecanismo de acción. El cefiderocol presenta una amplia actividad in vitro contra la mayoría de los BGN-MR. Sin embargo, enterobacterales y A. baumannii, productores de metalo-β-lactamasas, muestran altas tasas de no susceptibilidad.

Además de los β-lactámicos, nuevos derivados de las tetraciclinas han alcanzado el uso clínico. La eravaciclina presenta una buena actividad contra los BGN-MR y recibió la aprobación de la FDA. La eravaciclina tiene el mismo mecanismo de acción que las tetraciclinas anteriores y la misma rápida distribución tisular que la tigeciclina, pero se ve menos afectada por los mecanismos comunes de resistencia a las tetraciclinas, como el eflujo. La eravaciclina tiene un espectro de actividad similar al de la tigeciclina, incluyendo actividad contra BLEE, ERC y CRAB, pero no contra P. aeruginosa, con concentraciones mínimas inhibitorias de dos a cuatro veces menores contra ERC que las de la tigeciclina.

Existen varias lagunas en el arsenal farmacológico para el tratamiento de BGN-MR. Además de la eravaciclina, los nuevos agentes descritos requieren administración intravenosa, lo que pone de relieve la necesidad de alternativas orales.

Los carbapenémicos orales, como el tebipenem y el sulopenem, son muy activos contra enterobacterales productoras de BLEE (BLEE-E) y se han sometido a ensayos de fase 3. En Japón, el tebipenem ha sido aprobado para uso clínico.

El pivmecilinam presenta una amplia actividad contra la BLEE-E, con más del 80 % de los aislados susceptibles al tratamiento. Tras un uso prolongado en Europa, la FDA ha aprobado el uso de pivmecilinam en ITU no complicadas. La gepotidacina es un nuevo inhibidor oral de la topoisomerasa tipo IIA con actividad contra cepas resistentes a BLEE y fluoroquinolonas.

Varios patógenos BGN-MR aún tienen pocas opciones de tratamiento, entre ellos ERC productores de metalo-β-lactamasa, P. aeruginosa RDT y CRAB. Cefepima-taniborbactam es una prometedora y novedosa combinación de inhibidores de β-lactáminas y β-lactáminas con actividad contra estos grupos.

Si bien la disponibilidad de nuevos antibióticos para las infecciones por BGN-MR es prometedora, casi todos los agentes analizados pertenecen a clases de antibióticos preexistentes. Se destaca la necesidad de desarrollar tratamientos alternativos o complementarios sin antibióticos.

La fagoterapia es un ejemplo y consiste en administrar virus naturales (bacteriófagos o fagos) para eliminar patógenos bacterianos. Los fagos tienen una alta especificidad por un patógeno y, por lo tanto, no contribuyen a la aparición de RAM ni afectan a la microbiota circundante. La fagoterapia también podría aumentar la susceptibilidad a los antibióticos.

Las terapias basadas en la microbiota (el trasplante de microbiota fecal) se están investigando para la descolonización de los BGN-MR antes del desarrollo de la infección activa.

Las terapias antivirulentas también son una alternativa potencial a los antibióticos, ya que estos tratamientos se dirigen a los factores de virulencia en lugar de intentar eliminar o inhibir el crecimiento de patógenos. Este enfoque podría causar una menor presión selectiva en comparación con los antibióticos, previniendo así una mayor aparición de RAM. Algunas estrategias antivirulentas incluyen la focalización de la adhesión y colonización bacteriana, la prevención de la formación de biopelículas, la interferencia con toxinas bacterianas, la inhibición de sistemas de secreción especializados y la regulación de la expresión de genes de virulencia.

Varias terapias que involucran al sistema inmunitario contra los patógenos BGN-MR también constituyen importantes alternativas a los antibióticos. Los tratamientos con anticuerpos suelen dirigirse a factores de virulencia y también se han combinado con terapias de moléculas pequeñas para formar conjugados anticuerpo-fármaco, que atacan simultáneamente al patógeno e involucran múltiples componentes del sistema inmunitario.

Se están desarrollando vacunas para varios patógenos BGN-MR comunes, incluyendo una vacuna contra E. coli patógena extraintestinal en fase 3, una vacuna contra E. coli enterotoxigénica en fase 2 y una vacuna contra K. pneumoniae en un ensayo de fase 1 y 2. La inmunoterapia dirigida a la respuesta inmunitaria del huésped, en lugar del patógeno en sí.

Los adyuvantes antibióticos son compuestos que mejoran la eficacia de los antibióticos y ayudan a superar la resistencia bacteriana. Si bien las combinaciones de β-lactámicas e inhibidores de β-lactamasa han sido los ejemplos más destacados, varias otras clases están en desarrollo. Los inhibidores de la bomba de eflujo impiden que las bacterias expulsen antibióticos, aumentando así su concentración y actividad intracelular. Los permeabilizadores de membrana ayudan a los antibióticos a penetrar en las células bacterianas, especialmente en la membrana externa de las bacterias gramnegativas.

> El papel de la terapia combinada

Antes de la disponibilidad de nuevos antibióticos BGN-MR, se recomendaba la terapia combinada de múltiples agentes con eficacia in vitro. Los datos clínicos sobre la eficacia y seguridad de los agentes más nuevos han llevado a la aceptación del uso de nuevos inhibidores de β-lactámicas y β-lactámasas como monoterapia para la mayoría de las infecciones por ERC y las infecciones graves por P. aeruginosa RDT donde se ha demostrado actividad in vitro.

> Duración del tratamiento para infecciones por BGN-MR

Se han realizado múltiples esfuerzos para acortar la duración del tratamiento para infecciones bacterianas, pero los estudios no se han centrado específicamente en los BGN-MR. De las guías revisadas, solo dos hicieron recomendaciones específicas sobre la duración del tratamiento, mientras que otras no hicieron recomendaciones o afirmaron que el tratamiento para organismos resistentes no debería diferir del de los organismos sensibles con factores como la respuesta clínica, el control de la fuente de infección y el estado inmunitario del huésped que desempeñan un papel importante en la determinación de la duración del tratamiento. También se ha propuesto el uso de biomarcadores (como procalcitonina) para personalizar la duración del tratamiento.

Las infecciones causadas por BGN-MR seguirán siendo un problema de salud mundial considerable. La detección temprana de la RAM con diagnósticos mejorados desempeña un papel clave en la prevención de la propagación de BGN-MR.

A pesar de estos avances, persisten varios desafíos clave para mejorar los resultados de los pacientes con infecciones por BGN-MR. Muchos países de ingresos bajos y medios carecen de infraestructura de laboratorio y muchos de los nuevos diagnósticos analizados en esta revisión no se utilizan comúnmente fuera de los laboratorios de referencia. Asimismo, el acceso a los nuevos antibióticos está muy restringido.

Los ensayos clínicos en infecciones por BGN-MR tienen dificultades para reclutar un número suficiente de pacientes, lo que dificulta la obtención de datos significativos de eficacia clínica que comparen los nuevos tratamientos no solo con las mejores terapias disponibles actualmente, sino también en ensayos comparativos.

Resumen objetivo: Dra. Alejandra Coarasa