O transtorno depressivo maior (TDM), condição comum e debilitante, impacta a qualidade de vida e eleva o risco de comorbidades.¹ Apesar da existência de tratamentos eficazes, o cuidado adequado atinge apenas cerca de 20% dos pacientes.¹ Seu manejo complexo é influenciado pela heterogeneidade clínica e por fatores (determinantes sociais, estressores, personalidade) que modulam a resposta terapêutica.¹ Diretrizes clínicas são, portanto, cruciais para padronizar abordagens baseadas em evidências e otimizar desfechos.¹ A Rede Canadense para Tratamentos de Humor e Ansiedade (CANMAT, na sigla em inglês) publicou em 2024 uma atualização de suas influentes diretrizes para o manejo do TDM em adultos, nas quais incorporou avanços científicos desde 2016.¹ A metodologia combinou revisão sistemática da literatura (foco em revisões/metanálises desde 2015) com o consenso de especialistas.¹ As recomendações seguem linhas de tratamento, informadas por níveis de evidência e consenso clínico sobre segurança, tolerabilidade e viabilidade.¹ Um pilar das diretrizes CANMAT 2024 é o cuidado personalizado e colaborativo, com prioridade para a decisão compartilhada com o paciente.¹ As diretrizes integram intervenções de estilo de vida (prática regular de exercícios físicos, dieta, sono etc.) como componentes fundamentais. A estrutura prática de perguntas e respostas mapeia a jornada do paciente, desde a avaliação às estratégias terapêuticas e de prevenção.¹ Muitos pacientes com TDM não respondem adequadamente aos tratamentos iniciais, condição conhecida como depressão resistente a tratamento (DRT).¹ Contudo, as diretrizes CANMAT 2024 favorecem o emprego do termo “depressão de difícil tratamento” (DDT), por ser uma conceituação mais abrangente e colaborativa.¹ Este artigo focará a abordagem da DDT segundo as diretrizes CANMAT 2024, com ênfase no uso adjuvante de aripiprazol, além de apresentar dados clínicos de suporte.¹

Tradicionalmente, a depressão resistente a tratamento (DRT) é definida pela ausência de resposta a pelo menos dois ensaios com antidepressivos em dose e duração suficientes.¹ Essa condição acarreta impacto funcional e socioeconômico, o que inclui piora da qualidade de vida, redução da produtividade e maior uso de serviços de saúde, além de risco aumentado de cronicidade e ideação suicida.^2,3 Embora a denominação DRT seja utilizada por agências reguladoras e aplicável a cerca de 30% dos casos, a falta de consenso sobre a definição desse termo dificulta estimativas precisas e o desenvolvimento de intervenções eficazes.² As diretrizes CANMAT 2024 apontam limitações na definição clássica de DRT: escopo limitado, já que frequentemente negligencia falhas em tratamentos psicológicos/ neuromodulação; ênfase excessiva na troca sequencial de fármacos; desconsideração da resposta parcial ou de sintomas residuais; conotação potencialmente negativa do termo “resistente”.¹ Por essas razões, a CANMAT propõe o termo depressão de difícil tratamento (DDT), o que reflete uma mudança conceitual importante, embora o termo DRT ainda seja amplamente utilizado.¹ Segundo a CANMAT 2024, a DDT caracteriza a jornada colaborativa entre paciente e clínico quando tratamentos padrão falham e não se define apenas pelo número de falhas.¹ O foco terapêutico amplia-se da remissão completa para incluir o manejo ótimo de sintomas e a maximização de desfechos priorizados pelo paciente, como funcionalidade e qualidade de vida.¹ Acredita-se que o termo DDT seja percebido como mais esperançoso e colaborativo que DRT.¹ Embora na literatura acadêmica DDT possa, por vezes, referir-se a falhas múltiplas além da definição usual de DRT,¹ a adoção do termo pela CANMAT reflete a filosofia de cuidado personalizado e centrado no paciente.¹ Ao enfatizar a colaboração e os desfechos funcionais, o conceito de DDT alinha-se a uma abordagem mais holística e menos determinista para casos complexos, de maneira a incentivar metas terapêuticas abrangentes.¹

 Perante resposta inadequada ao tratamento inicial do TDM, as diretrizes CANMAT 2024 preconizam uma reavaliação inicial abrangente, que deve incluir confirmação diagnóstica, identificação e manejo de comorbidades (médicas/psiquiátricas) e avaliação da adesão terapêutica. Investigações laboratoriais e testes farmacogenéticos podem ser ferramentas auxiliares na decisão.¹ Encoraja-se a implementação de cuidado sistemático, sequencial e baseado em medição (measurement-based care – MBC) para otimizar desfechos. É essencial ao processo a manutenção de forte aliança terapêutica, base para monitorização (resposta, segurança, tolerabilidade) e decisão compartilhada.¹ Para o paciente com TDM que apresenta resposta inadequada a um antidepressivo inicial (em dose e duração adequadas), as diretrizes CANMAT 2024 delineiam estratégias farmacológicas, como: 1. otimização: aumentar a dose ou estender a duração do ensaio atual; 2. troca: instituir novo fármaco antidepressivo (preferencialmente de outra classe/ mecanismo); 3. terapia adjuvante: adicionar um segundo medicamento não antidepressivo (p. ex. antipsicótico atípico) para potencializar o efeito; 4. combinação: adicionar um segundo fármaco antidepressivo de classe diferente (menos enfatizado que a terapia adjuvante).¹ A sequência específica de tratamentos deve ser individualizada, baseada em abordagem colaborativa que integre histórico, evidência de eficácia, potencial de eventos adversos e preferência do paciente.¹ Uma mudança notável nas diretrizes CANMAT 2024 é a recomendação de considerar estratégias de uso de adjuvantes mais precocemente (após a primeira ou segunda falha com antidepressivo), em vez de reservá-las para falhas múltiplas.¹ Essa recomendação baseia-se nas altas taxas de falha das monoterapias iniciais, na eficácia decrescente das trocas sequenciais, na lógica de potencializar qualquer benefício parcial inicial e na existência de evidências robustas (nível 1 para alguns agentes) que apoiam certas estratégias de aumento sobre o placebo.¹ A decisão entre aumento ou troca deve balancear riscos e benefícios individuais e incorporar a preferência do paciente.¹ Promover estratégias de aumento precoces reflete um pragmatismo informado pela evidência, mas essa abordagem algorítmica coexiste com a complexidade clínica real, influenciada por fatores individuais (psicossociais, personalidade, determinantes sociais).^1,4,5 Embora as diretrizes enfatizem a personalização, sua operacionalização permanece um desafio e exige que os clínicos usem as diretrizes como guia robusto e as integrem com a “arte” da medicina para adaptar as recomendações a cada paciente.^1,4

Aripiprazol é um antipsicótico atípico com farmacodinâmica complexa. Sua característica principal é a atividade agonista parcial nos receptores de dopamina do tipo 2 (D2R), com elevada atividade intrínseca, e serotonina 5-HT1A, combinada com antagonismo nos receptores 5-HT2A e 5-HT7, além de afinidade moderada por outros alvos serotoninérgicos, adrenérgicos, dentre outros.^6,7 O agonismo parcial D2 permite a modulação da neurotransmissão de forma dependente da dose e, assim, reduz a resposta em estados de hiperativação e restaura parcialmente a função em estados de hipoativação.⁸ Esse perfil farmacológico singular confere propriedades antidepressivas auxiliares e ajuda a modular circuitos neurais disfuncionais na depressão. Evidências robustas obtidas de ensaios clínicos controlados e metanálises sustentam a eficácia do aripiprazol como adjuvante na DRT/DDT, com demonstração do aumento significativo nas taxas de resposta e remissão em comparação ao placebo ou à manutenção da monoterapia antidepressiva.^6,7,9,10 As diretrizes CANMAT 2024 recomendam o uso adjuvante de aripiprazol como estratégia farmacológica de primeira linha para DDT, com nível 1 de evidência.¹ A faixa de dosagem recomendada é de 2-10 mg/dia, devendo-se iniciar com doses baixas e titular gradualmente conforme a resposta clínica e a tolerabilidade.¹ As diretrizes CANMAT 2024 afirmam que essa abordagem tem a “evidência mais consistente de eficácia”, corroborada por metanálises que demonstram superioridade sobre o placebo adjuvante (NNT para remissão estimado entre 7 e 11) e eficácia demonstrada em populações específicas, como a de idosos.^1,5,6,11 Evidências comparativas também apoiam a associação com aripiprazol sobre a estratégia de troca para outro antidepressivo. Um grande ensaio clínico multicêntrico (N=1.522) mostrou taxas de remissão significativamente maiores com aumento de 12 semanas com aripiprazol (28,9%), em comparação à troca por bupropiona (22,3%).¹¹ Metanálises geralmente confirmam a superioridade do aumento, embora uma delas não tenha encontrado diferença significativa na remissão (mas sim na resposta), o que sugere que a superioridade pode depender do desfecho avaliado.^11,12 Apesar da eficácia comprovada do aripiprazol, o uso adjuvante desse medicamento não é isento de efeitos adversos, ponto também abordado pelas diretrizes CANMAT 2024.¹

As diretrizes CANMAT 2024 elencam outras intervenções para DDT, como a utilização de antipsicóticos atípicos similares ao aripiprazol. Destaca-se o brexpiprazol, também agonista parcial dos receptores de dopamina do tipo 2 (D2Rs), recomendado como adjuvante de primeira linha, com potencial melhor perfil de tolerabilidade (acatisia/SEP).¹ A cariprazina, agonista parcial dos receptores de dopamina dos tipos 2 (D2Rs) e 3 (D3Rs), embora sem indicação formal para DDT, é considerada uma opção de segunda linha pelas diretrizes CANMAT 2024, o que é respaldado por estudos realizados nos EUA.¹ Antipsicóticos atípicos de gerações anteriores (quetiapina, risperidona, olanzapina) foram utilizados como adjuvantes, mas as diretrizes recentes rebaixaram a quetiapina e a risperidona para a segunda linha de tratamento, devido a preocupações com efeitos metabólicos e/ou dados de eficácia.¹ A olanzapina também permanece como segunda linha, em razão do alto risco metabólico, apesar da eficácia quando empregada em combinação com fluoxetina.¹ A recomendação prática é priorizar aripiprazol ou brexpiprazol, a menos que haja justificativa individual para usar os agentes mais antigos.¹ Para todos os antipsicóticos adjuvantes, o monitoramento de efeitos adversos (metabólicos, neurológicos) e a adoção de medidas profiláticas, como mudança de estilo de vida (MEV), uso de metformina e de agonistas GLP-1, são mandatórios.¹ A combinação de antidepressivos de classes distintas é outra estratégia farmacológica importante na DRT/DDT, com o objetivo de potencializar a neurotransmissão monoaminérgica de modo complementar.¹ Entre os exemplos, incluem-se a associação de inibidor seletivo da recaptação da serotonina (ISRS), ou de inibidor seletivo da recaptação da noradrenalina (ISRN), com bupropiona ou mirtazapina.¹ As diretrizes consideram essas combinações como opções de segunda linha, com base em estudos que sugerem benefícios adicionais – p. ex. o ensaio STAR*D mostrou cerca de 30% de remissão com o emprego da associação de venlafaxina + mirtazapina em pacientes refratários.¹³ Contudo, a evidência global para a administração de combinações antidepressivas é menos consistente que para o uso de antipsicóticos adjuvantes.¹⁰ A escolha exige considerar o perfil do paciente (sintomas residuais, tolerabilidade) e os riscos potenciais (interações farmacocinéticas, síndrome serotoninérgica).¹ A adição de bupropiona à terapia com ISRS pode visar ao tratamento de anedonia, à fadiga ou à disfunção sexual, enquanto a adição de mirtazapina pode auxiliar no da insônia e da ansiedade.^1,14-16 A combinação de dois ISRSs ou de dois inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSNs) entre si não é recomendada.^17,18 Em resumo, a combinação de antidepressivos é uma alternativa viável na DRT (com recomendação moderada) e deve ser aplicada caso a caso, preferencialmente com base em evidências de complementaridade de mecanismos.¹ Estratégias clássicas de uso de adjuvantes, como lítio e hormônio tireoidiano tri-iodotironina (T3), permanecem respaldadas por evidências de longo prazo.¹ A associação com lítio tem eficácia comprovada na DDT desde os anos 1980, já que pode dobrar a taxa de resposta em comparação com o placebo (o que é confirmado por metanálises) e reduzir o risco de suicídio.^1,19,20 É recomendada como adjuvante de segunda linha (dose-alvo de 600-1.200 mg/dia; níveis séricos de 0,5- 0,8 mEq/L), especialmente com características sugestivas de transtorno bipolar (TB) ou ideação suicida significativa.^1,19-21 O uso de T3 como adjuvante (na dose de 25-50 µg/dia) também tem nível 1 de evidência, com eficácia comparável à do lítio na depressão resistente, além de melhor tolerabilidade (como demonstrado no estudo STAR*D).^1,21,22 Assim, tanto lítio quanto T3 figuram como opções adjuvantes de segunda linha nas diretrizes e são recomendados em contextos específicos: lítio para prevenção de suicídio/potencialização da resposta; T3 quando há hipotireoidismo subclínico ou preferência por evitar os efeitos adversos do lítio.¹ De acordo com as diretrizes CANMAT 2024¹ , a eletroconvulsoterapia (ECT) é considerada a terapia mais eficaz para depressão grave resistente (DRT), com taxas de resposta aguda de 65%-75%, mesmo após múltiplas falhas farmacológicas.^1,23 As diretrizes recomendam considerá-la precocemente em situações de emergência (risco de suicídio, psicose) ou após falha de outras estratégias menos invasivas.¹ O procedimento induz uma convulsão controlada sob anestesia e resulta em potente efeito antidepressivo com melhora rápida (frequentemente em 2-3 semanas).¹ Apesar de desvantagens como efeitos colaterais cognitivos (geralmente transitórios), necessidade de infraestrutura hospitalar e estigma,¹ a ECT permanece o padrão-ouro para DRT grave/refratária, sendo indispensável oferecer chance de remissão quando outras intervenções falham.¹ É crucial manter o tratamento de continuação (medicação e/ou sessões de manutenção) para reduzir o alto risco de recaída (40%-50% em 6 meses sem manutenção).^1,23 Outra intervenção neuromodulatória não invasiva com evidências na DRT é a estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr, ou rTMS, na sigla em inglês).³ Utiliza pulsos magnéticos focais para modular a atividade neural (tipicamente no córtex pré-frontal dorsolateral), sem necessidade de anestesia nem indução de convulsão, com perfil de segurança favorável.³ Metanálises de estudos controlados confirmam taxas de resposta e de remissão superiores às obtidas com placebo/sham na DRT.^1,3 Uma metanálise recente, de 2023, mostrou que a EMTr, como tratamento adjuvante, quase triplica a chance de remissão, em comparação à farmacoterapia isolada [RR: 2,8 versus tratamento padrão].³ Esses achados levaram à incorporação da EMTr como tratamento estabelecido para DRT de moderada a grave, com aprovação em diversos países (inclusive no Brasil) e citada pela CANMAT 2024 como terapia emergente útil.¹ Os protocolos padrão envolvem sessões diárias por 4-6 semanas e as modalidades mais recentes, como a estimulação theta-burst (TBS, na sigla em inglês), permitem reduzir o tempo de sessão.¹ Em comparação à ECT, a EMTr apresenta taxas de resposta geralmente mais modestas.¹

Dentre os antidepressivos recentes que modulam o sistema glutamatérgico, incluem-se a cetamina e seu S-enantiômero, a escetamina.¹ A cetamina, fármaco da classe dos antagonistas não seletivos do canal do receptor N-metil-D-aspartato (NMDAR), quando ministrada por via intravenosa (IV), demonstra produzir rápidos efeitos antidepressivos e atuar na redução da ideação suicida aguda em pacientes com DDT.¹ A escetamina, quando administrada por via intranasal (IN), de modo adjuvante, teve eficácia comprovada na terapia da DRT por estudos de fase III, o que levou à aprovação regulatória após ≥2 falhas de tratamento prévio.¹ As diretrizes CANMAT 2024 reconhecem a eficácia de ambos, mas não os listam como primeira linha devido a limitações práticas (administração supervisionada, monitoramento pós-dose) e preocupações de segurança (produção de efeitos agudos, como elevação pressórica/dissociação; potenciais riscos de longo prazo, como urotoxicidade).¹ Geralmente, esses fármacos são reservados para casos graves/refratários ou situações de alto risco (ideação suicida aguda), já que oferecem alívio rápido enquanto se aguarda resposta a outras terapias.¹ Outras abordagens em investigação incluem o emprego de métodos neuromodulatórios invasivos, como estimulação do nervo vago (VNS, na sigla em inglês) e estimulação cerebral profunda (DBS, na sigla em inglês), que demonstram alguma evidência positiva, mas estão limitadas a centros especializados.¹ A estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC), não invasiva, apresenta resultados mistos, sem recomendação formal.¹ Há interesse crescente na utilização de compostos psicodélicos (p. ex. psilocibina) para tratamento de depressão resistente, mas isso constitui intervenção experimental, sem evidência suficiente para uso clínico rotineiro (a prática de microdosagem não é recomendada).¹ Compostos canabinoides não são recomendados devido à falta de evidência em estudos controlados e aos potenciais riscos.¹ A psicoterapia continua a ser um componente essencial.

Estudos recentes, possivelmente não mencionados nas diretrizes CANMAT 2024 devido à data de publicação, fornecem suporte adicional ao uso de aripiprazol adjuvante no tratamento da DDT/DRT.¹ Kulkarni (2022)²⁴, por meio de estudo duplo-cego randomizado, demonstraram superioridade do aripiprazol como agente adjuvante, em comparação à quetiapina de liberação prolongada (XR, na sigla em inglês) adjuvante, no que se refere à eficácia [redução nas pontuações da Escala de Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS, na sigla em inglês) e da Escala de Impressão Clínica Global (CGI, na sigla em inglês)] e à tolerabilidade em pacientes com DDT.²⁴ Uma metanálise em rede, publicada em 2022, que avaliou 65 ensaios clínicos randomizados (ECRs), posicionou o aripiprazol entre os agentes adjuvantes mais eficazes para obtenção de resposta e remissão na terapia de TDM, juntamente com hormônios tireoidianos, brexpiprazol e outros.²⁵ O ensaio OPTIMUM (2022), focado em idosos (>60 anos) com DDT, mostrou que a aumentação com aripiprazol foi superior à troca por bupropiona na melhora do bem-estar, com taxas de remissão numericamente favoráveis às estratégias de aumento (aripiprazol ou bupropiona), em comparação à troca, além de propiciar melhor tolerabilidade.²⁶ Finalmente, o estudo ASCERTAIN-TRD (Papakostas et al., 2024), que avaliou adultos com DRT, concluiu que as estratégias de aumento (aripiprazol ou EMTr) foram superiores à de troca por ISRN (venlafaxina ou duloxetina) na redução de sintomas depressivos (com base na MADRS), com perfis de tolerabilidade semelhantes.²⁷

A DDT representa um desafio peculiar, por isso é crucial diferenciar resistência verdadeira de pseudorresistência (dose/duração inadequada, baixa adesão).¹ As diretrizes, como as da CANMAT, oferecem abordagem estruturada e enfatizam avaliação abrangente, planejamento individualizado e monitoramento contínuo.¹ A heterogeneidade fenotípica e a complexidade biológica associadas à resistência limitam abordagens farmacológicas padronizadas (“one-size-fits-all”),^28-30 o que justifica novas perspectivas. Nesse contexto, surge o conceito de “psicofarmacologia interativa”, filosofia e prática que reconhece a necessidade de ajustes e modificações sequenciais em regimes terapêuticos complexos.³⁰ Ela trata as decisões não como finais, mas como etapas informadas pela evolução clínica, de modo não só a refletir os limites do conhecimento neurobiológico atual e a ausência de biomarcadores preditivos robustos, mas também transformar a incerteza em processo de aprendizagem contínuo.^30,31 A abordagem iterativa baseia-se em conceitos como visualizar o tratamento como um processo contínuo, em que a intervenção inicial é um ponto de partida e os sintomas podem evoluir (“metamorfosear-se”) e necessitar de alterações.³⁰ Central a essa abordagem é a tomada de decisão sequencial e baseada em hipóteses: cada ajuste (aumentar fármaco, substituir, alterar dose, adicionar novo medicamento) não é isolado, mas considerado em relação a potenciais passos futuros, a fim de encorajar o clínico a formular e testar hipóteses específicas para cada intervenção naquele momento do tratamento.³⁰ Do ponto de vista da psicofarmacologia interativa, a escolha do aripiprazol como terapia adjuvante pode ser particularmente vantajosa para pacientes com perfis sintomáticos específicos, como afeto positivo reduzido (anedonia, perda de interesse e diminuição da motivação).³² Seu mecanismo de ação, como agonista parcial nos receptores D2, pode potencializar a neurotransmissão dopaminérgica em regiões-chave do cérebro envolvidas na recompensa e motivação.^29,33 Suas propriedades ativadoras também podem ser benéficas para pacientes com fadiga, baixa energia e retardo psicomotor.³²

A aplicação clínica do aripiprazol adjuvante requer atenção a detalhes práticos. É crucial iniciar com a administração de doses baixas (1-2 mg/dia) e depois proceder à titulação lenta e individualizada.³⁴ O monitoramento regular da eficácia (com base nas escalas de sintomas e objetivos funcionais do paciente) e da tolerabilidade é essencial.^1,34 A monitorização de efeitos adversos deve focar especialmente acatisia, ganho de peso e alterações metabólicas (glicemia, lipidograma, pressão arterial).^1,34,35 O acompanhamento deve ser mais frequente inicialmente e evidências recentes sugerem segurança e tolerabilidade com o uso a longo prazo do aripiprazol adjuvante em pacientes com DDT.^1,35 A tomada de decisão compartilhada é a pedra angular da implementação proposta pelas diretrizes CANMAT 2024.¹ O clínico deve discutir abertamente com o paciente a lógica da recomendação de aumento, as alternativas disponíveis, os potenciais benefícios baseados em evidências e os riscos específicos (efeitos adversos do aripiprazol), de modo a permitir sua participação ativa na escolha do tratamento.¹ Os objetivos pessoais do paciente devem guiar o plano terapêutico e a avaliação do sucesso.¹ Apesar da clareza da recomendação para aumento com aripiprazol (primeira linha, nível 1), sua aplicação prática exige considerável nuance clínica.¹ As diretrizes fornecem uma estrutura baseada em evidências populacionais, mas a resposta individual quanto à eficácia e à tolerabilidade pode variar amplamente.¹ Fatores como preocupações específicas do paciente (p. ex. medo de ganho de peso), comorbidades e o contexto psicossocial influenciam a escolha e o manejo da medicação.¹ Portanto, a implementação terapêutica bem- -sucedida depende de cuidadosa individualização, monitorização atenta e colaboração contínua, o que demonstra a interação indispensável entre as diretrizes baseadas em evidência e a prática clínica personalizada.

 A depressão resistente ao tratamento (DRT/DDT) continua a ser um grande desafio na psiquiatria a exigir abordagens flexíveis, baseadas em evidências e adaptadas a cada indivíduo.¹ As diretrizes atualizadas CANMAT 2024 fornecem um arcabouço valioso para orientar o manejo terapêutico, de modo a enfatizar a identificação de falhas de resposta e a implementação escalonada de estratégias adicionais.¹ Dentre essas, a aumentação com aripiprazol destaca-se como opção de primeira linha, apoiada por amplo conjunto de evidências de eficácia⁸ e perfil de segurança relativamente favorável, o que torna esse medicamento um aliado importante para pacientes não responsivos à monoterapia com fármacos antidepressivos.¹ O tratamento da DDT raramente se resume a um único medicamento, já que com frequência é necessário combinar múltiplas abordagens (otimização, combinações, outras aumentações farmacológicas como a adição de lítio ou T3, intervenções somáticas, como EMTr/ECT).¹ Cada estratégia apresenta particularidades, por isso cabe ao psiquiatra delinear um plano terapêutico multimodal e utilizar as diretrizes atualizadas para guiar decisões baseadas em evidências (p. ex., priorizar agentes conforme o nível de evidência).^1-3 Embora mais pesquisas sejam necessárias, as opções atuais, inclusive o aripiprazol como agente adjuvante, já permitem alcançar melhora substancial em muitos casos antes considerados “intratáveis”, o que reforça a importância de uma abordagem racional e baseada em evidências para oferecer ao paciente a melhor chance de remissão e recuperação.^1-3   

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