Infecção por C. difficile na DII: guia prático das recomendações da AGA

A infecção por Clostridioides difficile (ICD) é causada por um bacilo gram-positivo, anaeróbio e formador de esporos, cuja patogênese está historicamente ligada ao uso de antibióticos sistêmicos e ao avanço da idade. No entanto, pacientes diagnosticados com Doença Inflamatória Intestinal (DII) constituem um grupo de risco diferenciado, apresentando uma suscetibilidade significativamente maior à infecção. A ICD é reconhecida como um dos principais fatores de exacerbação das crises de DII, estando diretamente associada a desfechos clínicos desfavoráveis, como o aumento nas taxas de hospitalização, falha nas terapias convencionais para a doença inflamatória e uma maior necessidade de intervenções cirúrgicas.

A relação entre essas duas condições é complexa e bidirecional. A disbiose intestinal crônica e a integridade mucosa comprometida, típicas da DII, reduzem a resistência natural à colonização bacteriana, facilitando o crescimento do C. difficile. Além disso, alterações na composição dos sais biliares no cólon favorecem a germinação dos esporos bacterianos, enquanto a liberação de toxinas agrava a lesão inflamatória da mucosa, mimetizando ou intensificando uma crise da doença.

Com o objetivo de fornecer uma revisão técnica para o manejo da ICD em pacientes com DII, a pela Associação Americana de Gastroenterologia (AGA) apresentou uma atualização de prática clínica. Abaixo, a equipe da IntraMed Brasil trouxe um resumo dos doze conselhos fornecidos no documento.

Esta conduta foi considerada prioritária especialmente para aqueles com envolvimento colônico da DII. Além dos pacientes com colite, os profissionais devem manter um alto índice de suspeita e realizar a testagem em pacientes com ileostomia terminal ou anastomose anal com bolsa ileal que manifestem aumento súbito no débito do estoma ou diarreia inexplicada.

A necessidade de uma investigação sistemática justifica-se pela dificuldade clínica em distinguir uma crise da DII de uma complicação por ICD, uma vez que os sintomas são frequentemente sobreponíveis. A fisiopatologia subjacente envolve uma disbiose complexa, onde a inflamação intestinal e o uso de medicamentos alteram a microbiota, reduzindo a resistência à colonização e permitindo que as toxinas do C. difficile exacerbem a lesão mucos. Adicionalmente, alterações na proporção de ácidos biliares primários no cólon de pacientes com DII favorecem a germinação dos esporos da bactéria.

No contexto diagnóstico, é importante ressaltar que exames laboratoriais adjuntos, como a calprotectina fecal e marcadores inflamatórios séricos (leucocitose e proteína C reativa), podem estar significativamente elevados devido à própria infecção, perdendo sua especificidade para identificar a atividade da DII isoladamente durante o episódio infeccioso. Exames de imagem também tendem a demonstrar alterações inflamatórias inespecíficas, sendo mais úteis para monitorar complicações. Portanto, diante da suspeita clínica, além da coleta imediata de fezes para testes específicos, as diretrizes orientaram a implementação precoce de precauções de controle de infecção para mitigar o risco de transmissão hospitalar ou comunitária.

A diretriz recomendou uma abordagem em duas etapas: primeiramente, deve-se utilizar um teste de alta sensibilidade para detectar a presença do organismo, como o ensaio para glutamato desidrogenase (GDH) ou o teste de amplificação de ácidos nucleicos (NAAT/PCR). Caso este seja positivo, deve-se realizar um segundo teste de alta especificidade, o imunoensaio enzimático (EIA) para as toxinas A e B, para confirmar se a bactéria está produzindo toxinas ativamente. Se o PCR for positivo, mas o EIA for negativo, o paciente é provavelmente um portador assintomático e não apresenta infecção ativa.

É importante alertar os profissionais de que o uso isolado do PCR pode levar a resultados falso-positivos para a infecção, identificando apenas a colonização, o que pode resultar no tratamento desnecessário de ICD e no subtratamento de uma crise de DII. Por outro lado, devido à baixa sensibilidade do EIA, o julgamento clínico deve prevalecer em casos de alta suspeita onde a toxina resulte negativa, considerando a possibilidade de um falso-negativo.

A infecção recorrente (ICDr) é definida como a recorrência da diarreia acompanhada de um teste laboratorial positivo dentro de um período de oito semanas após a conclusão do tratamento para ICD. A complexidade em seu manejo reside pelo fato de que pode ter múltiplas etiologias. Por isso, a AGA recomendou que os profissionais de saúde sejam orientados a não presumir que o retorno dos sintomas se deva automaticamente à infecção. A confirmação laboratorial é essencial para evitar o uso desnecessário de antibióticos e para não atrasar o ajuste ou a otimização necessária da terapia imunossupressora da DII.

Para o diagnóstico da recorrência, a diretriz reforçou a preferência pelo algoritmo de duas etapas, visando distinguir a infecção ativa da colonização assintomática. Um detalhe técnico crucial para a acurácia diagnóstica é que a coleta de fezes para o teste deve ser realizada, no mínimo, 72 horas após a interrupção da vancomicina, a fim de evitar resultados falso-negativos causados pela presença residual do antibiótico na amostra. Além disso, a AGA desencorajou a realização de "testes de cura" em pacientes assintomáticos, reservando a testagem apenas para aqueles que manifestam sintomas clinicamente significativos.

A fidaxomicina foi definida como o tratamento de primeira escolha para pacientes com DII que desenvolvem um episódio inicial de ICD. Essa preferência foi fundamentada devido à sua capacidade de preservar a diversidade da microbiota intestinal e por demonstrar baixas taxas de recorrência. Em cenários onde a fidaxomicina não estiver disponível ou apresentar um custo proibitivo, a vancomicina oral foi a alternativa recomendada. Estudos sugeriram que, especificamente na população com DII, regimes desse fármaco com duração prolongada (entre 21 e 42 dias) podem ser mais eficazes na redução da recorrência do que os cursos padrão de 10 a 14 dias.

Por fim, as diretrizes foram enfáticas ao afirmar que o metronidazol não deve ser utilizado para o tratamento da ICD nestes pacientes. Esta contraindicação baseou-se na superioridade da vancomicina e da fidaxomicina quanto à resposta clínica inicial e nas elevadas taxas de resistência bacteriana e falha terapêutica associadas ao uso isolado do fármaco.

Os indicadores clínicos que justifiquem a internação incluem uma frequência evacuatória superior a seis episódios por dia, dor abdominal intensa, leucocitose acentuada, instabilidade hemodinâmica ou qualquer outra evidência de sepse. A justificativa para essa conduta foi o alto risco de deterioração clínica rápida que esses pacientes enfrentam, uma vez que tais marcadores foram individualmente associados ao desenvolvimento de colite e à progressão para a forma fulminante da infecção.

A hospitalização oportuna é uma estratégia crítica que facilita o monitoramento rigoroso e permite a escalada imediata dos cuidados, sendo essencial para prevenir complicações graves, reduzir a necessidade de cirurgia e mitigar o risco de mortalidade. No contexto da ICD fulminante, caracterizada por sinais como hipotensão, choque, íleo paralítico ou megacólon, a diretriz recomendou uma abordagem multidisciplinar obrigatória, integrando especialistas em doenças infecciosas, gastroenterologistas e cirurgiões.

Para os pacientes que não apresentam resposta satisfatória ao tratamento convencional, a consulta cirúrgica precoce foi aconselhada, visto que a realização de uma colectomia tempestiva pode salvar vidas em casos de megacólon tóxico ou colite refratária.

Em termos de farmacoterapia para casos fulminantes, o protocolo sugerido envolve o uso de doses elevadas de vancomicina oral (500 mg, quatro vezes ao dia) em combinação com metronidazol intravenoso (500 mg, três vezes ao dia). Se houver presença de íleo ou megacólon, os profissionais podem considerar adicionalmente a administração de vancomicina via retal para garantir a chegada do antibiótico ao sítio de infecção.

Ao selecionar uma terapia imunossupressora para o tratamento da DII, os médicos não devem pautar sua escolha em um suposto risco aumentado de ICD associado a um determinado fármaco, pois nenhuma classe demonstrou um risco diferencial para essa infecção. Embora a terapia imunossupressora seja, de forma geral, um fator de risco conhecido para ICD e outras infecções gastrointestinais, os dados disponíveis não permitiram distinguir o risco entre os diferentes agentes biológicos ou pequenas moléculas.

A AGA orientou que os profissionais de saúde mantenham as terapias imunossupressoras necessárias, o que engloba o uso de imunomoduladores, agentes biológicos e pequenas moléculas. A premissa central dessa recomendação foi que a inflamação descontrolada da DII pode piorar significativamente os desfechos clínicos, tornando essencial a manutenção do tratamento para a doença de base mesmo durante o curso de antibióticos para a infecção.

Um cenário comum e desafiador envolve pacientes hospitalizados com crises graves cujo status para ICD ainda é incerto. Nestas situações, a AGA recomendou que o início de terapias avançadas ou de corticosteroides não seja retardado devido à espera pelos resultados dos testes, especialmente naqueles que apresentam sinais de toxicidade sistêmica ou risco de rápida deterioração clínica. Se houver previsão de demora diagnóstica, é apropriado iniciar o tratamento antibiótico empírico para ICD simultaneamente à terapia para a crise da DII.

Embora faltem ensaios clínicos randomizados, análises retrospectivas indicaram que a manutenção ou até a escalada da imunossupressão é segura e necessária para controlar a atividade inflamatória, sem evidências de que piore os resultados da ICD. Quanto ao uso de corticosteroides, embora estejam associados a um risco aumentado de infecções e piores desfechos em alguns contextos de ICD, eles podem ser utilizados se considerados indispensáveis para manejar a crise da DII, devendo ser administrados preferencialmente em conjunto com a terapia antibiótica específica.

Essa recomendação é crucial porque a falta de resposta clínica em curto prazo deve alertar o profissional para diagnósticos alternativos ou complicações sobrepostas, sendo os principais diferenciais uma crise da DII ou o desenvolvimento de infecções oportunistas concomitantes, com destaque especial para a infecção pelo citomegalovírus (CMV).

A realização de uma sigmoidoscopia flexível ou colonoscopia, dependendo do estado clínico e da distribuição histórica da doença no paciente, é necessária para fornecer uma avaliação direta da mucosa e obter amostras para análise histológica. Um desafio diagnóstico adicional é que pacientes com DII e ICD raramente apresentam as clássicas pseudomembranas observadas na população geral. Em vez disso, a mucosa frequentemente demonstra apenas um exsudato mucopurulento, o que torna a distinção macroscópica entre a infecção bacteriana e a atividade da DII extremamente difícil.

Historicamente, o emprego de agentes antimotilidade durante uma ICD ativa era considerado um "tabu" clínico, fundamentado na preocupação teórica de que a redução da motilidade intestinal causaria a retenção de toxinas bacterianas no cólon, o que poderia elevar o risco de megacólon tóxico. Entretanto, revisões indicaram que os casos de complicações graves ou óbitos associados a essa prática envolveram pacientes que receberam apenas o agente antimotilidade de forma isolada, sem a cobertura antibiótica concomitante necessária para tratar a infecção bacteriana.

Estudos realizados em pacientes com ICD de intensidade leve a moderada demonstraram que o uso de loperamida em conjunto com antibióticos adequados, como vancomicina ou metronidazol, foi seguro e não foi associado ao surgimento de complicações, embora a adição do fármaco não tenha mostrado impacto na redução da duração total dos sintomas diarreicos. Dessa forma, a orientação foi que os profissionais de saúde evitem prescrever agentes antimotilidade durante a fase inicial de investigação diagnóstica, em casos de infecção ainda não tratada ou em quadros fulminantes. No entanto, o uso pode ser considerado seguro para o alívio sintomático em pacientes ambulatoriais que já iniciaram a antibioticoterapia específica para ICD e que demonstram clara recuperação clínica sistêmica e melhora inflamatória, mas que ainda enfrentam o impacto da diarreia em sua qualidade de vida.

A lógica clínica por trás dessa recomendação é que, enquanto os antibióticos tratam apenas a fase vegetativa da bactéria, as terapias baseadas na microbiota são capazes de restaurar a eubiose intestinal e erradicar a fase de esporos, que é a responsável pelas novas crises. Dentre as opções terapêuticas, incluem-se o transplante de microbiota fecal (TMF) convencional e novas terapias derivadas de doadores aprovadas pelo FDA, como a microbiota fecal viva-jslm (RBL), administrada via enema, e os esporos de microbiota fecal viva-brpk (VOS), administrados em cápsulas.

Dados sobre a eficácia do TMF especificamente em pacientes com DII são encorajadores. Estudos demonstraram taxas de sucesso de até 90% na prevenção de recorrências em oito semanas e uma redução significativa nas taxas de hospitalização. Em relação às terapias mais recentes, estudos com a microbiota fecal viva-jslm (RBL) que incluíram pacientes com DII mostraram uma taxa de sucesso de 78,9% em oito semanas e uma resposta clínica sustentada de 91,1% após seis meses, resultados comparáveis aos obtidos em participantes sem DII.

A segurança dessas intervenções é um ponto crucial para o profissional de saúde. Embora existissem preocupações teóricas de que a restauração da microbiota pudesse desencadear uma crise da DII, as evidências clínicas não confirmaram esse aumento de risco. Além disso, a AGA ressaltou que o uso dessas terapias é considerado razoável e seguro mesmo em pacientes que utilizam medicações imunossupressoras de intensidade leve a moderada.

Embora os probióticos sejam amplamente comercializados para a promoção da saúde intestinal, as evidências científicas não sustentaram seu uso rotineiro para prevenir a infecção ou suas recorrências nesta população específica.

Essa abordagem visa mitigar o elevado risco de ICDr nessas populações, uma vez que o uso de antibióticos sistêmicos é um gatilho conhecido para o surgimento de novos episódios. Embora as evidências que sustentem essa prática sejam consideradas de baixa qualidade, a vancomicina oral profilática tem se mostrado uma ferramenta potencial para reduzir a incidência de ICDr em pacientes de alto risco.

O regime profilático sugerido consiste na administração de 125 mg de vancomicina oral, uma ou duas vezes ao dia, iniciando-se simultaneamente ao antibiótico sistêmico e prolongando-se por cinco dias após o término do tratamento antibiótico principal. É fundamental, no entanto, que a decisão clínica seja baseada em um processo de decisão informada, ponderando os benefícios da prevenção contra os riscos potenciais para o paciente e para a saúde pública

Um ponto de atenção crítico é que o uso profilático da vancomicina está associado a um aumento significativo na detecção de Enterococos resistentes à vancomicina (VRE). Devido à fraqueza das evidências estatísticas nesses estudos, a AGA enfatizou que tais regimes devem ser reservados especificamente para indivíduos considerados de alto risco.

Em conclusão, o manejo da ICD em pacientes com DII exige uma abordagem clínica vigilante e integrada, dada a maior vulnerabilidade dessa população a desfechos graves, exacerbações da doença de base e recidivas frequentes. A implementação de algoritmos diagnósticos precisos de múltiplas etapas, a escolha criteriosa de antibióticos que preservem a microbiota e a manutenção estratégica das terapias imunossupressoras necessárias são pilares fundamentais para evitar complicações e hospitalizações desnecessárias. Além disso, a incorporação de terapias baseadas na microbiota e a consideração de profilaxias em cenários de alto risco representam avanços essenciais para interromper o ciclo de infecções recorrentes, permitindo que o profissional de saúde otimize a segurança clínica e os desfechos a longo prazo para esses pacientes complexos.