Índice triglicérido-glucosa y umbral predictivo de mortalidad cardiovascular en individuos hipertensos: análisis del proyecto URRAH

La hipertensión arterial representa uno de los principales factores de riesgo modificables para enfermedades cardiovasculares, afectando a más de mil millones de personas en todo el mundo, con proyecciones de incremento de al menos 30 % para 2025. Este trastorno suele coexistir con alteraciones cardiometabólicas, entre las cuales la resistencia a la insulina (RI) se asocia a un riesgo cardiovascular particularmente elevado. La identificación temprana de RI es, por tanto, clave para la estratificación de individuos con mayor vulnerabilidad.

Los métodos tradicionales para evaluar RI requieren la medición de insulina, lo que limita su aplicabilidad clínica por costos y disponibilidad. Para superar estas barreras, en 2008 se propuso el índice triglicérido-glucosa (ITG), un marcador sustituto simple y de bajo costo que no requiere dosaje de insulina.

Estudios previos han documentado la relación positiva entre el ITG y mortalidad, tanto general como cardiovascular, así como con múltiples factores de riesgo cardiometabólicos. Sin embargo, la evidencia en hipertensos es limitada y heterogénea, y no se ha definido un umbral clínico específico para este grupo. Ante la elevada prevalencia de hipertensión y la relevancia de la RI en riesgo cardiovascular, el presente estudio del proyecto URRAH evaluó la asociación del ITG con mortalidad cardiovascular y determinó un umbral predictivo aplicable en la práctica clínica.

El proyecto URRAH es un estudio multicéntrico retrospectivo que integra cohortes de hipertensos italianos de 18 a 95 años. Se incluyeron 12 275 participantes con hipertensión, tras excluir a quienes presentaban bases de datos incompletas, triglicéridos >400 mg/dL, glucemia <60 o >300 mg/dL, o antecedentes de eventos cardiovasculares, con el objetivo de centrarse en prevención primaria y minimizar confusión por terapias de prevención secundaria. Los individuos excluidos eran más jóvenes y con perfil metabólico y hemodinámico más favorable.

El ITG se calculó utilizando la siguiente formula: Ln (TG [mg/dL] x glucosa [ml/dL]/2), donde Ln representa el logaritmo natural.

La mortalidad por todas las causas y la mortalidad cardiovascular se evaluaron al final del seguimiento, utilizando registros clínicos y codificación uniforme según ICD-10. Los análisis estadísticos incluyeron correlación del ITG con factores de riesgo cardiometabólicos, regresión de Cox, splines restringidos (RCS), curvas ROC dependientes del tiempo y análisis por subgrupos. Se identificó el umbral óptimo de ITG y se evaluó su poder predictivo independiente de factores de confusión, así como su discriminación comparativa con factores clásicos de riesgo.

La edad media de los participantes fue de 59,5 años, con un 49,7 % de hombres; el 45,3 % presentaba sobrepeso y el 20,4 % obesidad. El 38,9 % recibía tratamiento antihipertensivo, el 11,8 % era diabético y el 21,7 % fumaba. Solo el 6 % estaba en estatinas y aproximadamente 1 % recibía tratamiento para hipertrigliceridemia. El ITG basal promedio fue de 4,65 unidades (mediana 4,64; DE 0,27).

El ITG se asoció significativamente con edad, índice de masa corporal (r=0,29), presión arterial sistólica y diastólica, perfil lipídico (colesterol total r=0,30; HDL r=−0,32; LDL r=0,18), ácido úrico sérico (r=0,29) y función renal estimada por tasa de filtrado glomerular estimada (r=−0,18), indicando que individuos con valores más altos de ITG presentaban un perfil metabólico y hemodinámico más desfavorable.

Durante un seguimiento mediano de 10,5 años, se registraron 2151 muertes por todas las causas (17,5 %), de las cuales 986 (45,8 %) fueron cardiovasculares. Los fallecidos por enfermedad cardiovascular eran mayores, tenían un ITG más alto, presión arterial elevada, ácido úrico incrementado, frecuencia cardíaca más alta, mayor prevalencia de diabetes y tabaquismo, menor función renal, menor proporción de hombres y menor uso de antihipertensivos, estatinas y tratamiento para triglicéridos elevados.

El análisis de RCS mostró una relación lineal positiva entre el ITG y la mortalidad cardiovascular (prueba global p<0,001; prueba de no linealidad p=0,16).

La curva ROC dependiente del tiempo identificó un umbral óptimo de ITG de 4,54 unidades (sensibilidad 78 %; especificidad 37 %). Los participantes con ITG >4,54 mostraron mayor edad, IMC, presión arterial, frecuencia cardíaca, perfil metabólico más desfavorable y menor función renal. La mortalidad cardiovascular en este grupo fue del 9,3 % frente al 5,6 % en quienes tenían ITG ≤4,54 (p<0,001).

La curva de Kaplan-Meier mostró significativamente mayor probabilidad de muerte cardiovascular en quienes superaban este umbral (log-rank 51,5; p< 0,001).

En análisis por subgrupos, el ITG mantuvo su valor predictivo en casi todos los grupos, siendo más relevante en menores de 70 años y en individuos con LDL >130 mg/dl. No se observó asociación significativa en hipertensos con PAS <140 mmHg, diabéticos o con disfunción renal, probablemente por tamaño reducido de las subpoblaciones o perfil basal más desfavorable, aunque estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. Otros factores como sexo, tabaquismo, ácido úrico y peso corporal no modificaron la relación entre el ITG y la mortalidad cardiovascular.

Comparado con factores clásicos de riesgo, el ITG superó a colesterol total, LDL, IMC, tabaquismo y función renal, y fue similar a ácido úrico y presión arterial, aunque inferior a edad y diabetes, subrayando su utilidad como marcador complementario.

Estos hallazgos muestran que el ITG constituye un predictor robusto y consistente de mortalidad cardiovascular en hipertensos sin antecedentes de eventos cardiovasculares. La relación positiva y lineal entre ITG y riesgo cardiovascular sugiere que cada incremento en este marcador refleja un aumento proporcional en la vulnerabilidad a eventos fatales, destacando que un ITG superior a 4,54 unidades se asocia con un riesgo 67 % mayor de muerte cardiovascular. Esta asociación se mantiene incluso tras ajustar por múltiples factores clásicos de riesgo, incluyendo edad, sexo, índice de masa corporal, diabetes, presión arterial, tabaquismo, perfil lipídico y función renal, lo que refuerza la independencia y solidez de ITG como marcador pronóstico.

La capacidad predictiva del ITG supera a varios factores tradicionales como IMC, colesterol total, LDL, tabaquismo y función renal, y es comparable a la presión arterial sistólica y al ácido úrico sérico. Esto resalta que el ITG no solo refleja resistencia a la insulina, sino que integra información relevante sobre el perfil metabólico y hemodinámico, convirtiéndose en un marcador complementario de riesgo cardiovascular que puede aportar valor clínico adicional en la estratificación de hipertensos.

A diferencia de estudios previos que evaluaron el ITG en poblaciones heterogéneas o con enfermedad cardiovascular preexistente, esta cohorte se centró en hipertensos sin eventos cardiovasculares previos, permitiendo explorar su utilidad en prevención primaria. La identificación de un umbral específico del ITG mediante análisis ROC dependientes del tiempo representa un avance significativo, ya que proporciona una herramienta práctica para reconocer individuos con riesgo elevado y orientar estrategias de prevención más focalizadas.

El análisis por subgrupos reveló que la capacidad predictiva del ITG es más pronunciada en individuos menores de 70 años y en aquellos con colesterol LDL elevado, sugiriendo que la resistencia a la insulina y las alteraciones metabólicas asociadas tienen un impacto fisiopatológico más relevante en edades tempranas, cuando la disfunción metabólica y endotelial contribuye de manera más marcada al riesgo cardiovascular. En contraste, en adultos mayores, el efecto del ITG podría estar atenuado por la presencia de factores de riesgo competidores, cambios vasculares relacionados con la edad o un efecto de supervivencia que selecciona un subconjunto más resiliente a las alteraciones metabólicas.

La simplicidad de su medición, sin necesidad de insulina, y su bajo costo lo convierten en una herramienta atractiva para su aplicación tanto en entornos clínicos como poblacionales, permitiendo identificar de manera temprana a los pacientes con mayor vulnerabilidad y facilitar intervenciones preventivas más efectivas.

El estudio se fortalece por el amplio tamaño muestral, seguimiento prolongado, análisis multicéntrico, adherencia a STROBE, identificación de umbral ITG por primera vez mediante ROC dependiente del tiempo y evaluación de riesgos competitivos.

Las limitaciones incluyen diseño observacional (no causal), población caucásica italiana (generalización limitada), ausencia de variables de estilo de vida como dieta y actividad física (importantes para sodio y potasio), medición única de ITG al inicio, posible sesgo por clasificación de muerte por ICD-10, y exclusión de eventos cardiovasculares no fatales. Futuras investigaciones deberán incorporar medidas repetidas de ITG y explorar eventos no fatales para una evaluación integral.

El ITG se asocia de manera positiva y lineal con mortalidad cardiovascular en hipertensos caucásicos. Se identificó un umbral de 4,54 que reconoce riesgo adicional en individuos de alto riesgo, independiente de otros factores. Su valor predictivo es más marcado en menores de 70 años o con LDL elevado, sugiriendo que el ITG puede ser un marcador simple, no invasivo y de bajo costo para estratificación de riesgo cardiovascular en hipertensos.

Lanfranco D’Elia, Ferruccio Galletti, Masulli Maria et al. Triglyceride-glucose index threshold for cardiovascular mortality in hypertensive individuals - URRAH project. American Journal of Preventive Cardiology, Vol 23, September 2025. https://doi.org/10.1016/j.ajpc.2025.101053