Doença de Alzheimer e a síndrome metabólica

Pesquisadores acreditam que um terço dos casos de doença de Alzheimer (DA) possam estar ligados a fatores de risco modificáveis, como diabetes, hipertensão, obesidade e dislipidemia. Curiosamente, essas condições frequentemente aparecem juntas, chamando-se de síndrome metabólica (MetS). Embora a sua causa exata permaneça obscura, a dislipidemia é uma das suas características centrais.

O cérebro é composto em grande parte de lipídios, que são cruciais para manter a estrutura e função dos neurônios. Curiosamente, vários processos patológicos se sobrepõem entre a DA e a dislipidemia, incluindo resistência à insulina, inflamação, estresse oxidativo, disfunção da barreira hematoencefálica (BHE) e anormalidades na proteína precursora amiloide (PPA). Embora o acúmulo anormal de lipídios tenha sido observado nos primeiros estudos sobre a neuropatologia da doença de Alzheimer, foi apenas nas últimas décadas que a desregulação da homeostase lipídica se tornou um foco principal da pesquisa da DA.

Compreender as conexões entre MetS e demência pode abrir caminho para a prevenção da doença de Alzheimer e identificar novos alvos de tratamento. Por isso, Yue e colaboradores (2025) realizaram uma revisão sobre essa conexão.

Diversos estudos relataram que indivíduos de meia-idade com condições como diabetes, obesidade, pressão alta ou hipercolesterolemia foram mais propensos a desenvolver demência mais tarde na vida. Pesquisas adicionais sugeriram que a MetS pode piorar o declínio cognitivo e emocional nos pacientes. Entretanto, mais pesquisas são necessárias para entender melhor os mecanismos subjacentes e as potenciais conexões causais entre essas duas condições.

> Diabetes mellitus

 Estudos em larga escala sugeriram uma conexão entre diabetes tipo 2 e um risco aumentado de declínio cognitivo. Pesquisas revelaram uma sobreposição significativa nos processos biológicos subjacentes de ambas as doenças. Quando o corpo desenvolve resistência à insulina, ele compensa produzindo mais do hormônio para manter os níveis normais de açúcar no sangue. No entanto, esse excesso pode atravessar a BHE e ser decomposto por uma enzima chamada enzima degradadora de insulina (IDE). Essa também é responsável por decompor a proteína beta-amiloide (Aβ). Consequentemente, durante a hiperinsulinemia, a insulina pode competir com Aβ pela degradação, levando a um acúmulo da segunda.  

A eficácia de diferentes medicamentos hipoglicemiantes no tratamento da DA parece variar. Estudos sobre os efeitos a longo prazo da metformina produziram resultados conflitantes. Alguns sugeriram que a substância pode aumentar o risco de DA, enquanto outros indicaram que pode prevenir a sua progressão. Ademais, os inibidores da dipeptidil peptidase-4, inibidores da α-glucosidase e insulina não mostraram um impacto significativo, enquanto meglitinidas e sulfonilureias foram associadas a um risco aumentado de demência.

> Hipertensão

Jeon e colaboradores (2019) sugeriram que a hipertensão pode reduzir a espessura cortical e potencialmente promover o desenvolvimento da DA através de uma via envolvendo a proteína Aβ, particularmente em indivíduos portadores da variante do gene APOE4. Ademais, estudos em animais demonstraram que a pressão alta pode piorar a neuropatologia da DA, prejudicando o fluxo sanguíneo para o cérebro e aumentando a produção da proteína Aβ.

Diferentes estudos mostraram que pacientes hipertensos com bom controle da sua pressão arterial apresentação um risco reduzido de desenvolver demência. Assim, o manejo nesse grupo pode ser uma forma potencial de reduzir o risco de DA nesse grupo. 

> Obesidade

A obesidade, tanto na meia-idade, quanto no final da vida, foi associada a um risco aumentado de demência. Estudos de imagem de indivíduos obesos revelaram alterações cerebrais semelhantes às observadas na DA, como uma redução no volume de massa cinzenta. Isso pode estar ligado à resistência à leptina e à insulina e inflamação crônica. Adicionalmente, a obesidade pode interagir com os genótipos APOE, potencialmente influenciando tanto o metabolismo quanto a função cognitiva.

> Dislipidemia

A dislipidemia refere-se a um perfil lipídico atípico, incluindo colesterol total (CT) elevado, diminuição do colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) e variações no colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) e triglicerídeos (TGs). A apolipoproteína (Apo) A-I, a principal proteína do HDL, exibe uma relação inversa com a DA. Pacientes com a demência exibiram níveis séricos de ApoA-I mais baixos em comparação com indivíduos cognitivamente normais. Por outro lado, a ApoB, o principal componente do LDL, parece aumentar o risco de DA.

> Desequilíbrio entre a síntese e a depuração de lipídios

A síntese de lipídios desempenha um papel crítico na demência. Estudos identificaram uma ligação genética: indivíduos portadores do alelo APOE4 têm um risco maior de desenvolver DA, pois esse pode levar ao acúmulo desordenado de colesterol no cérebro, comprometendo a estabilidade e a função das membranas das células nervosas.

Patologicamente, o receptor de gatilho expresso nas células mieloides 2 (TREM2) desempenha um papel fundamental. Ele medeia a fagocitose, a resposta inflamatória da microglia e regula o transporte e o metabolismo do colesterol. Mutações de perda de função no TREM2 foram associadas a um risco significativamente aumentado de DA, por meio do acúmulo patológico de lipídios.

Além disso, níveis elevados do fragmento C-terminal 99 da proteína precursora amiloide interrompem a homeostase lipídica celular, promovendo o transporte de colesterol. Resultando em alterações na composição lipídica da membrana, uma característica da patogênese da DA. Adicionalmente, a depuração lipídica prejudicada contribui significativamente para o metabolismo lipídico interrompido. Estudos demonstraram que a pró-proteína convertase subtilisina/quexina tipo 9 (PCSK9) reduziu a expressão do receptor de LDL, dificultando a depuração de LDL-C do plasma e levando ao comprometimento cognitivo.

> Deposição de Aβ e fosforilação de tau

A DA é caracterizada pela deposição generalizada de placas de Aβ e pela formação de emaranhados neurofibrilares (NFTs), que são compostos principalmente por agregados da proteína tau.

No que diz respeito à deposição de Aβ, os peptídeos Aβ são gerados através da clivagem sequencial da APP pelas enzimas β-secretase e γ-secretase. Acredita-se que este processo crucial ocorra em microdomínios específicos chamados lipid rafts, e que os níveis de colesterol têm um papel na regulação da endocitose da APP a partir desses rafts. Estudos experimentais demonstraram uma conexão direta, revelando que uma dieta ocidental aumentou a produção de Aβ em modelos de camundongos. Além disso, uma pesquisa recente em modelo animal indicou que a MetS estimulou a produção do peptídeo Aβ 42, que é considerado mais prejudicial, no cérebro, enquanto a adiponectina, um hormônio com propriedades anti-inflamatórias, mostrou capacidade de aliviar essas alterações induzidas.

Quanto à fosforilação da proteína tau, embora a pesquisa ainda seja limitada, novas evidências sugeriram uma interação co-patogênica e sinérgica entre Aβ e tau na progressão da DA. Experimentos em animais indicaram que a ativação do receptor de potencial transitório vaniloide 4 (TRPV4) promove a hiperfosforilação da tau em neurônios primários ao aumentar os níveis de colesterol.

> Neuroinflamação

A neuroinflamação é caracterizada por um aumento de citocinas pró-inflamatórias, uma diminuição nas respostas anti-inflamatórias e uma maior reatividade das células gliais. O metabolismo lipídico desregulado pode contribuir significativamente para a neuroinflamação crônica na DA através da geração de mediadores lipídicos que promovem inflamação e morte celular.

Distúrbios no metabolismo do colesterol, por exemplo, podem levar à ativação aberrante da via de sinalização Wingless/Integrated (WNT), o que piora a neuroinflamação e acelera os processos neurodegenerativos na DA. De forma semelhante, as interrupções no metabolismo dos ácidos graxos podem mediar respostas inflamatórias através da via do fator nuclear-kappa B (NF-κB). Um exemplo específico é o ácido palmítico que pode desencadear a ativação do NF-κB e promover a produção de importantes mediadores inflamatórios como a interleucina (IL)-6, a IL-1β e o fator de necrose tumoral (TNF)-α.

Além disso, distúrbios no metabolismo dos ácidos graxos podem regular negativamente a atividade do receptor ativado por proliferador de peroxissomos (PPAR). Por outro lado, a ativação de PPARβ/δ pode inibir a ativação de células inflamatórias e a liberação de citocinas pró-inflamatórias, suprimindo, assim, a neuroinflamação.

> Estresse oxidativo

Dois fatores chave contribuem para o estresse oxidativo: a superprodução de espécies reativas de oxigênio (ROS) e um sistema de defesa antioxidante enfraquecido no cérebro. Pacientes com MetS frequentemente exibem acúmulo excessivo de gordura e metabolismo lipídico desregulado, o que pode levar à peroxidação lipídica. Esse processo, por sua vez, aumenta a produção de ROS, resultando, em última instância, no prejuízo da estrutura e função neuronal.

Além disso, os distúrbios no metabolismo lipídico podem enfraquecer o sistema de defesa antioxidante celular, permitindo que os radicais livres se acumulem nos neurônios. Evidências sugeriram uma ligação entre o metabolismo lipídico anormal e a via do fator nuclear eritroide 2-relacionado a 2 (Nrf2), que é um mecanismo de defesa crítico contra o dano oxidativo. Níveis elevados de lipídios circulantes exacerbam este problema ao promover a peroxidação lipídica e ao enfraquecer o sistema antioxidante. Consequentemente, os cérebros de pacientes com DA exibem níveis elevados de estresse oxidativo.

Em conclusão, existe uma forte ligação entre a MetS e a DA. Componentes individuais da síndrome, incluindo diabetes, hipertensão, obesidade e dislipidemia, contribuem para o desenvolvimento da demência. O metabolismo lipídico emergiu como uma área chave da pesquisa da DA devido à sua influência na função da BHE, no metabolismo do APP, na inflamação e no estresse oxidativo. Com o aumento da prevalência de dietas ricas em gordura e o aumento da longevidade, entender como a dislipidemia contribui para o declínio cognitivo torna-se ainda mais crítico.