Cannabis: entre la evidencia clínica y los efectos adversos

Con la creciente despenalización y legalización, el consumo de cannabis en diversas modalidades ha aumentado en todo el mundo. El cannabis contiene más de 500 sustancias químicas, y su principal componente psicoactivo es el delta-9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC).

El cannabidiol (CBD) es el segundo componente más abundante, pero no es psicotrópico. Los efectos de los cannabinoides están mediados por el receptor cannabinoide 1 (CB1) y el receptor cannabinoide 2 (CB2), que pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G (GPCR). El CB1, el más abundante en el cerebro, regula los efectos psicoactivos del Δ9-THC. También se expresa en otras células, tejidos y órganos periféricos, como el corazón, la vasculatura y el músculo liso. El CB2 se expresa en las células inmunes, especialmente en los macrófagos.

 Los receptores cannabinoides modulan la adenilato ciclasa, los canales iónicos, las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAP quinasas) y la señalización de ceramidas.

Una revisión sistemática y un metaanálisis recientes revelaron que el Δ9-THC y el CBD podrían ser beneficiosos para el dolor crónico, la espasticidad, la epilepsia, el cáncer y los trastornos neurológicos. También se describen los efectos antiinflamatorios del cannabis y el Δ9-THC.

El Δ9-THC tiene efectos apoptóticos sobre las células inmunes, y también reduce la producción de citocinas inflamatorias. En trastornos neurológicos como la esclerosis múltiple, se cree que ejerce efectos beneficiosos debido a inmunosupresión. De hecho, varios informes muestran que el Δ9-THC puede inducir citotoxicidad en el cáncer.

El CBD tiene propiedades antiinflamatorias y podría mejorar las artropatías inflamatorias. También se ha descripto su efecto neuroprotector, con uso en trastornos neurodegenerativos como la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson y el Alzheimer. Los cannabinoides inducen sedación y analgesia, y podrían ser una alternativa a los opioides.

La marihuana medicinal se ha utilizado en pacientes con VIH y cáncer. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha aprobado varias formas de Δ9-THC sintético para tratar las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia, así como para el VIH y la anorexia: dronabinol y nabilona. Más recientemente, una formulación farmacéutica de cannabidiol ha sido aprobada para tratar determinadas formas de epilepsia en niños.. Sin embargo, si bien el cannabis medicinal podría ser beneficioso, sus efectos adversos se están haciendo evidentes con el aumento de su consumo.

La ​​suposición de que la marihuana tiene beneficios pleiotrópicos sin consecuencias adversas carece de evidencia que la respalde en la práctica clínica. Algunos cannabinoides, como el CBD, podrían tener efectos beneficiosos; sin embargo, la evidencia indica que el Δ9-THC es proinflamatorio en el contexto de riesgo de enfermedad cardiovascular y probablemente un factor desencadenante de infarto de miocardio (IAM) y aumento de la mortalidad.

Los efectos cardiovasculares del cannabis son tanto agudos como crónicos. En la fase aguda, el Δ9-THC se asocia con taquicardia, hipertensión, activación plaquetaria y disfunción endotelial. Los efectos crónicos del cannabis muestran relación entre el consumo recreativo y el aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares, miocardiopatías y arritmias. La marihuana medicinal y los cannabinoides sintéticos también se asocian con efectos cardiovasculares adversos.

Se especula que la inflamación crónica acelera la aterosclerosis en enfermedades como el VIH, la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico.

Diversos estudios demostraron que incluso dosis bajas de Δ9-THC se asocian con eventos cardiovasculares adversos. El estudio pionero de De Filippis y col. mostró una asociación significativa entre la marihuana y las enfermedades cardiovasculares en pacientes jóvenes con IAM. En un estudio reciente, Wei y col. describieron el efecto adverso del Δ9-THC en el sistema cardiovascular utilizando datos del Biobanco del Reino Unido, que incluye información genética y fenotípica de 500.000 personas de entre 40 y 69 años, revelando una mayor incidencia de IAM en consumidores de cannabis menores de 50 años. Además, el análisis de sangre de fumadores agudos de marihuana reveló que 13 citocinas inflamatorias asociadas con enfermedades cardiovasculares estaban elevadas.

Cardiomiopatía. Se han descrito casos clínicos y series de casos de miocardiopatía inducida por cannabis. La relación entre la enfermedad cardiovascular y el cannabis sugiere que la miocardiopatía isquémica aumenta con el consumo de cannabis. Sin embargo, la evidencia preclínica de que los cannabinoides causan cardiotoxicidad es contradictoria.

Arritmias. El cannabis se asocia con arritmias supraventriculares y ventriculares. Múltiples modelos animales y datos clínicos demuestran efectos inmediatos de taquicardia e hipertensión, seguidos de bradicardia e hipotensión con el consumo de marihuana. A pesar de la presión arterial más baja, los consumidores de cannabis corren el riesgo de sufrir fibrilación auricular, aleteo auricular, bloqueo auriculoventricular, contracciones ventriculares y auriculares prematuras, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular. Con la legalización y el aumento del consumo de cannabis, el trastorno por consumo de cannabis se asocia ahora con más arritmias que requieren hospitalización y que aumentan el riesgo de accidente cerebrovascular y eventos embólicos. Curiosamente, las arritmias son más comunes en pacientes más jóvenes con trastorno por consumo de cannabis, lo que sugiere que los efectos se deben a la toxicidad del cannabis. Los mecanismos precisos de las arritmias inducidas por el cannabis no están claros y, por lo tanto, merecen mayor investigación.

Fumar cannabis aumenta la carga respiratoria de monóxido de carbono y alquitrán en comparación con los cigarrillos tradicionales. Además, el cannabis y el tabaco se consumen a menudo juntos. Con una inhalación más profunda, los consumidores de cannabis tienen un mayor riesgo de desarrollar EPOC y experimentar un deterioro más rápido de la función pulmonar. Los efectos combinados o sinérgicos de la nicotina y el Δ9-THC en el sistema cardiopulmonar no están claros y requieren mayor investigación.

El debate sobre si los cigarrillos electrónicos proporcionarán beneficios o daños a largo plazo continúa, con datos limitados sobre los efectos pulmonares. Los posibles efectos adversos de los líquidos de los cigarrillos electrónicos en el sistema cardiopulmonar son en gran medida desconocidos. La lesión pulmonar aguda relacionada con los cigarrillos electrónicos y el vapeo (LPACEV) ha surgido recientemente como una crisis urgente, sobre todo debido a productos ilícitos que no se someten a pruebas rigurosas de contaminantes en comparación con las fuentes comerciales. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), al estudiar muestras de lavado broncoalveolar, descubrieron que la nicotina, el Δ9-THC y el acetato de vitamina E eran los componentes más comunes de los cigarrillos electrónicos en pacientes con LPACEV. Sin embargo, se desconoce el mecanismo por el cual estos y otros componentes afectan el tejido pulmonar.

Los cannabinoides se utilizan para tratar diversos trastornos neurológicos, como el dolor crónico, las enfermedades neurodegenerativas y la epilepsia. Sin embargo, los cannabinoides también pueden causar efectos neuropsiquiátricos adversos tanto agudos como crónicos, y su incidencia está aumentando como consecuencia de la legalización.

El consumo agudo de cannabis causa sedación, analgesia, hipotermia e hipomovilidad. La intoxicación por cannabis puede afectar la coordinación motora y el juicio, a la vez que produce euforia y ansiedad. El consumo excesivo puede alterar las vías neurológicas y conducir a adicción a través del componente psicoactivo del cannabis, el Δ9-THC. También se han reportado síntomas de abstinencia en un subgrupo de pacientes.

El abuso de cannabis ha aumentado la incidencia de intoxicación y síndrome de hiperémesis cannábica. El consumo crónico causa desregulación de las vías neuronales en los sistemas nerviosos central y entérico, lo que resulta en náuseas, vómitos y dolor abdominal cíclicos. La ​​presentación se asemeja a los vómitos cíclicos y puede resolverse al dejar de consumir cannabis.

El trastorno por consumo de cannabis es el consumo continuado de cannabis a pesar del daño al consumidor o del deterioro de su funcionamiento social.  

Los cannabinoides se asocian con afecciones psiquiátricas, como la psicosis y los trastornos del estado de ánimo. Los consumidores tienen mayor probabilidad de padecer ansiedad, depresión y trastorno bipolar. El consumo agudo causa euforia, pero el consumo crónico podría causar trastornos del estado de ánimo. Sin embargo, el consumo de cannabis podría confundirse con el trastorno bipolar y mitigar la conducta impulsiva, aunque el consumo de cannabis se asocia con una mayor tasa de suicidio en el trastorno bipolar.

El cannabis también está vinculado con la psicosis. Se descubrió que una variación genética de AKT1 que afecta la señalización de la dopamina aumenta el riesgo de psicosis en consumidores crónicos de cannabis.

La intoxicación por cannabis también se asocia con accidentes automovilísticos. Detectar la intoxicación por cannabis es difícil y requiere métodos novedosos. Debido a que el cannabis puede permanecer detectable en sangre, saliva y orina durante horas o días, es difícil distinguir entre una intoxicación aguda y un consumo crónico.

Se han reportado incidentes con comestibles de cannabis. A diferencia de fumar o vapear, los comestibles parecen inocuos y son fáciles de ingerir para cualquiera, independientemente de su experiencia o edad. Un informe reciente sugiere que las visitas a urgencias pediátricas han aumentado desde la legalización del cannabis debido a la ingestión accidental. Los pacientes pediátricos presentan analgesia y sedación, que pueden ser fatales.

El cannabis afecta la fertilidad masculina y la concepción. Una revisión sistemática halló que la exposición crónica a la marihuana redujo la fertilidad masculina debido a un menor conteo de espermatozoides, con morfología, movilidad y viabilidad anormal de los mismos. Además, los hombres que consumen cannabis más de una vez por semana aumentaron el riesgo de aborto espontáneo.

La ​​exposición prenatal a los cannabinoides puede afectar el desarrollo fetal. El cannabis se considera un antiemético herbal benigno y recientemente se descubrió que mejora significativamente los síntomas de la hiperémesis gravídica. Sin embargo, los posibles efectos en el feto son preocupantes. Los CDC recomiendan no consumir marihuana durante el embarazo porque se asocia con un desarrollo neurológico anormal y bajo peso al nacer. Una revisión sistemática reveló que la exposición prenatal al cannabis se asocia con anemia materna, bajo peso al nacer, baja duración neonatal y edad gestacional prematura. Además, Roncero y col. hallaron una relación entre la exposición prenatal al cannabis y los trastornos mentales y del desarrollo en niños, como el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y la depresión.

Los cannabinoides están aprobados para el tratamiento de los síntomas del cáncer, como el dolor, las náuseas y los vómitos, y la evidencia preclínica sugiere que podrían ser una terapia eficaz para el glioblastoma multiforme, el cáncer de colon, el cáncer de piel, el cáncer de próstata y el cáncer de mama. Sin embargo, los datos clínicos de eficacia no son claros.

Evidencia reciente sugiere una relación entre el consumo de marihuana y el cáncer. Una revisión sistemática y un metanálisis hallaron una asociación entre el consumo de marihuana y el tumor de células germinales testiculares. Un estudio de casos y controles halló que el cannabis se asociaba con el cáncer de pulmón. Tras ajustar por el tabaquismo, el riesgo de cáncer de pulmón aumentó con un mayor consumo de cannabis. Con la legalización y el aumento del uso, se espera que el vínculo entre el cáncer y la marihuana se vuelva más pronunciado en el futuro y justifique una mayor investigación.

En los últimos 20 años, la despenalización y la legalización del cannabis han aumentado su disponibilidad. La marihuana medicinal puede beneficiar a pacientes con náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia, caquexia inducida por VIH y trastornos neurodegenerativos. Sin embargo, las restricciones siguen limitando la investigación sobre su eficacia. Estudios preclínicos y datos epidemiológicos emergentes sugieren que se espera que el cannabis afecte negativamente la salud humana de múltiples maneras.

El cannabis puede tener beneficios medicinales, pero ningún medicamento está exento de efectos secundarios o adversos. La expansión del consumo de cannabis probablemente exacerbará las enfermedades cardiopulmonares y las neoplasias malignas en el futuro. Investigaciones futuras también podrían señalar a los antagonistas CB1 y agonistas CB2 como una posible nueva clase de terapias médicas.

Los agonistas CB2 modulan la función inmunitaria y atenúan la inflamación vascular. Por lo tanto, podrían ser beneficiosos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias como la enfermedad inflamatoria intestinal, la aterosclerosis, la sepsis, los traumatismos craneoencefálicos, el dolor y las enfermedades neurodegenerativas.

Las nuevas terapias con antagonistas CB1 podrían mitigar los efectos adversos causados ​​por el Δ9-THC. La señalización CB1 participa en diversos procesos fisiopatológicos, como el abandono del hábito tabáquico, la obesidad, la diabetes, la enfermedad coronaria, la aterosclerosis, la cirrosis hepática y el cáncer. Los antagonistas CB1 son capaces de atenuar la inflamación y el estrés oxidativo mediados por Δ9-THC. La evidencia experimental y clínica respalda el potencial terapéutico de los antagonistas CB1.

En 2006, rimonabant se convirtió en el primer antagonista CB1 aprobado en Europa para el tratamiento de la obesidad. Sin embargo, se retiró del mercado en 2008 debido a graves efectos secundarios psiquiátricos. Los compuestos de segunda y tercera generación derivados de rimonabant no han tenido una aplicación clínica hasta la fecha debido a la preocupación por sus efectos psiquiátricos y su eficacia.

Para reducir los efectos secundarios psiquiátricos, se desarrollaron antagonistas CB1 de restricción periférica con una permeabilidad limitada de la barrera hematoencefálica y, en teoría, una menor exposición al sistema nervioso central. A pesar de la biodisponibilidad limitada, no se pudieron descartar por completo los efectos secundarios psiquiátricos. Por lo tanto, los esfuerzos continuos para descubrir nuevos antagonistas CB1 con potencial terapéutico que no presenten efectos secundarios psiquiátricos serán clínicamente importantes dado el rápido crecimiento del consumo de cannabis a nivel mundial.