Hipertensión pulmonar pediátrica

La hipertensión pulmonar (HP) pediátrica es una enfermedad compleja con alta morbilidad y mortalidad relacionada con la disfunción progresiva del ventrículo derecho (VD) y en última instancia, su insuficiencia si no se trata.

La incidencia anual de HP pediátrica varía de 4,8 a 8,1 por millón de niños en los Estados Unidos a 0,47 a 0,7 por millón en países europeos o de 2 a 5 por millón en países occidentales, y puede ocurrir de forma aislada o en asociación con otras enfermedades (es decir, displasia broncopulmonar, hernia diafragmática congénita, enfermedades reumatoides sistémicas, telangiectasia hemorrágica hereditaria u otras formas de enfermedad pulmonar genética en desarrollo) o defectos cardíacos congénitos. 

La HP se puede agrupar en general en 2 categorías: transitoria y progresiva. La mayoría de los pacientes tienen HP transitoria, es decir, la HP que generalmente se resuelve durante la infancia, con mayor frecuencia secundaria a una cardiopatía congénita (CC) que finalmente se repara o a una HP persistente perinatal (HPPP) del recién nacido. La HP progresiva se refiere a la afección que continúa durante toda la vida del paciente y empeora en gravedad con el tiempo.  

El 6º Simposio Mundial sobre Hipertensión Pulmonar cambió la definición de HP en 2018 a una elevación de la presión arterial pulmonar media (PAPm) a más de 20 mmHg en niños mayores de 3 meses al nivel del mar, mientras que anteriormente se definía como una PAPm mayor de 25 mmHg. En 2022, la Sociedad Europea de Cardiología y la Sociedad Respiratoria Europea modificaron la definición de hipertensión arterial pulmonar (HAP) a un índice de resistencia vascular pulmonar (RVP) mayor de 2 unidades Woods y una presión capilar pulmonar en cuña (PCP) menor de 15 mmHg.

La RVP es la “resistencia que la sangre tiene que superar para pasar por la vasculatura pulmonar”. En la población pediátrica, un término que se utiliza con frecuencia es el índice RVP, que se refiere al valor absoluto de RPV ajustado a la superficie corporal de un paciente, y las unidades son unidades Wood por metro cuadrado.

En pacientes sometidos a cateterismo cardíaco hemodinámico, la obtención de una medición directa de la presión auricular izquierda puede no ser factible. Durante el cateterismo cardíaco del paciente, el catéter con punta de balón se avanza hasta una rama de la arteria pulmonar; una vez inflado, proporciona una PCP. Cuando hay un flujo sanguíneo transpulmonar sin obstrucciones, la PCP se correlaciona con la presión auricular izquierda.

El síndrome de Eisenmenger se define como una elevación irreversible grave de la RVP que causa un cortocircuito bidireccional o pulmonar a sistémico debido a defectos cardíacos congénitos grandes no reparados, más comúnmente un defecto del tabique ventricular o un conducto arterioso persistente.   

Las diferentes formas de clasificar la HP se basan en los hallazgos hemodinámicos, la etiología o las enfermedades. La forma más simple se basa en los hallazgos del cateterismo cardíaco del paciente e implica hallazgos precapilares, poscapilares o mixtos.  

- Precapilar

Esta clasificación se define como una PAPm mayor de 20 mmHg, un índice de RVP mayor de 2 unidades de Woods y una PCP de 15 mmHg o menos. La precapilar incluye anomalías en el sistema de arterias/arteriolas pulmonares.

- Poscapilar

Esta clasificación se define como una PAPm mayor de 20 mmHg, una PCP mayor de 15 mmHg, pero con un índice de RVP de 2 unidades de Woods o menos. La poscapilar comprende anomalías relacionadas con las vénulas pulmonares, las venas o la obstrucción o disfunción cardíaca del lado izquierdo.

- Mixta

Esta clasificación se define como una combinación de enfermedad precapilar y poscapilar. Mixta se define como PAPm mayor de 20 mmHg, índice RVP mayor de 2 unidades Woods y PCP mayor de 15 mmHg. Muchas afecciones poscapilares, a medida que evolucionan, progresan a HP precapilar.

La clasificación del Simposio Mundial sobre Hipertensión Pulmonar, también conocida como clasificación de la Organización Mundial de la Salud, divide la HP en 5 grandes grupos según las etiologías de la HP: grupo 1 (HAP), grupo 2 (debida a enfermedad cardíaca del lado izquierdo), grupo 3 (debida a anomalías del parénquima pulmonar), grupo 4 (secundaria a enfermedad trombótica/embólica crónica) y grupo 5 (causas poco claras o multifactoriales).

En 2011, para desarrollar una clasificación más específica de la HP para pacientes pediátricos, el Grupo de Trabajo del Instituto de Investigación Vascular Pulmonar (IIVP), después de reunirse en Panamá, presentó la primera clasificación pediátrica de HP, conocida como la clasificación de Panamá. Este esquema es una clasificación más específica y profunda dividida en 10 grupos distintos que incorpora factores prenatales y posnatales asociados con la HP.

Se reconoce un número cada vez mayor de mutaciones genéticas como causas de HP. La mutación en el 80% de los casos familiares de HAP es el gen del receptor de la proteína de morfogénesis ósea 2 (BMPR2), que es autosómico dominante con penetrancia variable. Otras mutaciones incluyen los genes ACVRL1, ENG, TBX4, ALK1, SOX17, SMAD-9, KCNK3, CAV1, ATP13A3, AQP1 y GDF2. 

La HAP se caracteriza por hipertrofia o proliferación anormal de 1 o más de los 3 componentes de los vasos sanguíneos (endotelio, músculo liso y fibroblastos) en la vasculatura pulmonar distal, con infiltración de células inflamatorias, una extensión de la capa muscular a los capilares pulmonares distales y disminución del tamaño luminal de los vasos, así como el desarrollo de lesiones plexiformes en las paredes de los vasos.

En la enfermedad poscapilar, el sistema venoso pulmonar tiene una remodelación anormal debido a una enfermedad cardíaca izquierda o a una obstrucción venosa pulmonar (es decir, estenosis de la vena pulmonar o enfermedad venooclusiva pulmonar).

Los pacientes con trastornos de trombosis pueden tener una activación plaquetaria que da como resultado una distorsión o destrucción del endotelio pulmonar, lo que también puede dar como resultado el desarrollo de HP.

Los factores desencadenantes que causan esta remodelación vascular pulmonar anormal no siempre se identifican; sin embargo, existen condiciones genéticas e inflamatorias, así como medicamentos, que se sabe que están asociados con estas anormalidades. 

Los síntomas de presentación de HP pueden variar a lo largo de la infancia, desde cianosis al nacer en el caso de HPPP hasta síncope, disnea, retraso del crecimiento, disminución de la resistencia o tolerancia a la alimentación en un niño mayor. No es raro que los niños presenten síntomas inespecíficos que resulten en un retraso en el diagnóstico. Sin embargo, una vez que exista la preocupación de que el paciente pueda tener HP, el niño debe ser derivado a un cardiólogo o neumólogo con experiencia en HP lo antes posible.

El examen físico puede ser significativo para un segundo ruido cardíaco fuerte, un tirón del ventrículo derecho, un soplo sistólico y estigmas de insuficiencia cardíaca derecha, que incluye congestión hepática, edema periférico y signos de disminución del gasto cardíaco.

Los estudios iniciales deben incluir un electrocardiograma (para evaluar signos de agrandamiento/distensión del lado derecho del corazón), una radiografía de tórax (para descartar anomalías pulmonares o cardíacas o dilatación de las arterias pulmonares), un ecocardiograma (para evaluar cardiopatía congénita o anomalías cardíacas del lado izquierdo, función sistólica del ventrículo derecho, presión, dilatación e hipertrofia, la posición del tabique interventricular, la direccionalidad de los cortocircuitos si están presentes y las velocidades sistólicas y diastólicas pulmonares).

Los signos ecocardiográficos preocupantes de una compensación deficiente del ventrículo derecho incluyen una disminución de la función del ventrículo derecho, empeoramiento de la dilatación del ventrículo derecho y derrame pericárdico.

Otras pruebas adicionales que se pueden realizar incluyen tomografía computarizada de tórax (para descartar anomalías vasculares o del parénquima pulmonar), pruebas de función pulmonar (para evaluar anomalías pulmonares restrictivas y obstructivas), un estudio del sueño (para evaluar apnea obstructiva o central) y tomografía computarizada de tórax con angiografía o gammagrafía de perfusión pulmonar (para descartar enfermedad tromboembólica crónica). 

Los estudios de laboratorio en pacientes con HP deben incluir péptido natriurético tipo B sérico o NT-pro-péptido natriurético tipo B, que son biomarcadores cardíacos no específicos producidos por el miocito ventricular como respuesta al estiramiento; hormona tiroidea porque el hipotiroidismo está asociado con HP; panel metabólico básico, para evaluar niveles elevados de bicarbonato en pacientes con hipercapnia crónica o evidencia de lesión renal; hemograma completo, para evaluar policitemia en aquellos con hipoxemia crónica o trombocitopenia, un signo de HP grave; y pruebas de función hepática.

El estándar de oro para diagnosticar la HP es el cateterismo cardíaco. Esta modalidad invasiva mide la presión de la arteria pulmonar, la PCP, el gasto cardíaco total y el flujo sanguíneo que pasa por los pulmones en comparación con la circulación sistémica (cociente Qp:Qs) en el caso de un shunt intracardíaco, y detecta la vasorreactividad aguda.

Una prueba de vasorreactividad aguda (PVA) consiste en repetir la hemodinámica después de una exposición de 10 a 15 minutos a oxígeno y óxido nítrico (20-40 ppm) o prostaciclinas.

La prueba se considerará positiva si hay una reducción de la PAPm de al menos 10 mmHg, alcanzando una PAPm de 40 mmHg o menos, o una disminución de al menos el 20% de la PAPm sin una disminución del gasto cardíaco y sin un cambio o disminución en el índice de RVP a la relación de resistencia vascular sistémica. 

La PVA se ha utilizado para evaluar la candidatura a un trasplante cardíaco, la idoneidad de iniciar bloqueadores de los canales de calcio (BCCs) o la importancia de los cortocircuitos de izquierda a derecha. Cabe destacar que la anestesia y los procedimientos invasivos conllevan un perfil de alto riesgo en el contexto de la HP, y el cateterismo cardíaco idealmente debe realizarse solo en centros con experiencia en el cuidado de la HP pediátrica.

Las pruebas funcionales pueden incluir una prueba de caminata de 6 minutos, que cuantifica la capacidad de ejercicio midiendo la distancia caminada, el rango de frecuencia cardíaca y la saturación de oxihemoglobina arterial percutánea lograda durante los 6 minutos y a los 2 minutos después de la recuperación. La prueba de ejercicio cardiopulmonar, en la que un niño hace ejercicio usando una bicicleta o una cinta de correr, permite al equipo médico evaluar el ritmo cardíaco, el consumo máximo de oxígeno, la función pulmonar, los umbrales anaeróbicos y la eliminación de dióxido de carbono.

Una vez que se diagnostica HP a un niño, es necesario realizar pruebas periódicas para evaluar la progresión general y la respuesta a la terapia médica dirigida a la HP. Estas evaluaciones deben incluir cateterismos cardíacos con intervalo de 1 a 2 años, junto con ecocardiogramas repetidos, evaluaciones de laboratorio y pruebas funcionales. Otras pruebas también pueden incluir imágenes por resonancia magnética cardíaca para evaluar objetivamente el ventrículo derecho.

Es necesaria una evaluación longitudinal objetiva de la capacidad funcional y el crecimiento en las visitas de seguimiento posteriores para monitorear la evolución de la carga de la enfermedad. El grupo de trabajo IIVP publicó en 2011 una clasificación de la capacidad funcional de la clase II a la IV basada en la edad del paciente (0 a 6 meses, 0,5 a 1 año, 1 a 2 años, 2 a 5 años y 5 a 16 años) para guiar al médico a medida que el paciente crece.  

> HP persistente del recién nacido

La HPPP es causada por una falla en la relajación de la arteria pulmonar a medida que los neonatos pasan de la vida fetal a la neonatal, lo que causa hipoxemia y tensión en el ventrículo derecho. El tratamiento incluye ventilación mecánica con fracciones aumentadas de oxígeno inspirado y óxido nítrico inhalado con soporte vasopresor e inotrópico, o en casos más desafiantes, el uso de terapia dirigida a la HP con sildenafil o prostaciclinas inhaladas. Algunos pacientes que no responden a estos tratamientos iniciales pueden requerir el uso de oxigenación por membrana extracorpórea.

> Crisis aguda de HP

Una crisis aguda de HP es una elevación repentina de las presiones pulmonares que causa inestabilidad hemodinámica e insuficiencia del VD. Los signos y síntomas de una crisis de HP varían dependiendo de la presencia de shunts (defectos del tabique auricular o ventricular o un conducto arterioso persistente).

Los shunts se consideran un “desbloqueo” de la circulación vascular pulmonar. Si hay shunts presentes, los síntomas iniciales del paciente son hipoxemia post shunt, sin una caída inicial de la presión arterial, a menos que progrese la acidosis metabólica. Sin embargo, si no hay shunt, la elevación de las presiones de la arteria pulmonar provoca un aumento repentino y significativo de la poscarga en el ventrículo derecho, que progresa a una insuficiencia sistólica del ventrículo derecho. Los síntomas incluyen hipoxemia, hipotensión, bradicardia o paro cardíaco. 

El tratamiento inicial de una crisis aguda de HP incluye la administración de vasodilatadores pulmonares como oxígeno y óxido nítrico inhalado, así como el aumento de la sedación del paciente.

Es posible que se necesiten inotrópicos (epinefrina, norepinefrina) para el apoyo sistólico del ventrículo derecho y vasoconstrictores (fenilefrina/vasopresina) para ayudar a elevar la resistencia vascular sistémica, mantener el gasto cardíaco y mejorar las interacciones interventriculares. Otros agentes de segunda línea para las crisis graves de HP incluyen prostaciclinas inhaladas (iloprost/epoprostenol).

Desafortunadamente, algunos pacientes pueden progresar a un paro cardíaco o requerir apoyo de oxigenación por membrana extracorpórea hasta que se defina o mejore la causa subyacente de la HP o durante el inicio o ajuste de la dosis de la terapia dirigida a la HP. Aunque administrar líquidos intravenosos para ayudar con la hipotensión es común en otros estados de bajo gasto cardíaco, este enfoque debe usarse con mucha precaución o evitarse en el caso de una crisis aguda de HP porque puede empeorar la dilatación del ventrículo derecho y la falla. 

> Terapia dirigida a largo plazo para la HP

El manejo a largo plazo de la HP incluye medicamentos que actúan a través de 3 vías diferentes. El óxido nítrico, los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (sildenafilo y tadalafilo), los antagonistas del receptor de endotelina (AREs) (bosentán, ambrisentán, macitentán) y las prostaciclinas (treprostinil, iloprost, epoprostenol o agonistas del receptor de prostaciclina) son los pilares principales de la terapia. Los BCCs también se utilizan en pacientes seleccionados. De estos tratamientos, el sildenafil y el bosentán están actualmente aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para su uso en la HAP pediátrica; otras terapias se utilizan fuera de indicación y tanto el uso como la dosis se extrapolan de estudios anecdóticos pediátricos y de adultos.

- Vía del óxido nítrico. En pacientes con HP, hay una menor disponibilidad de óxido nítrico endotelial. El óxido nítrico inhalado y los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 aumentan la concentración de fosfato de guanosina cíclico en el endotelio pulmonar, lo que provoca la relajación de la arteria pulmonar. También se ha demostrado que estos medicamentos mejoran la remodelación al aliviar la proliferación del músculo liso en la vasculatura pulmonar y reducir la agregación plaquetaria al endotelio.

Los agentes más comúnmente utilizados en la población pediátrica incluyen óxido nítrico inhalado o inhibidores de la fosfodiesterasa 5 como sildenafil (administrado por vía oral o intravenosa) o tadalafil (oral). El efecto adverso más frecuente de estos medicamentos incluye hipotensión. Riociguat es un estimulador de la guanilato ciclasa soluble independiente de la disponibilidad de óxido nítrico que aumenta los niveles de guanosina fosfato cíclico en el músculo liso pulmonar, lo que provoca relajación. 

- Vía del receptor de endotelina. Se sabe que los pacientes con HP tienen una regulación positiva de la endotelina-1 en los pulmones. La endotelina-1 estimula el receptor de endotelina A (asociado con un aumento de la vasoconstricción y la proliferación del músculo liso) y el receptor de endotelina B (disminuye la proliferación y provoca vasodilatación). Bosentan y macitentan son AREs no selectivos. Por el contrario, ambrisentan es un antagonista selectivo de ARE tipo A. Todos los AREs pueden administrarse solo por vía oral. Cabe destacar que el bosentan tiene efectos teratogénicos conocidos y toxicidad hepática, lo que requiere un control específico para prescribirlo.

- Vía de la prostaciclina. Los pacientes con HP tienen una disminución de la sintasa de prostaciclina en el endotelio pulmonar. Los análogos de prostaciclina aumentan los niveles de monofosfato de adenosina cíclico a nivel del músculo liso, lo que provoca vasodilatación arterial pulmonar y tienen propiedades antiproliferativas y antitrombóticas. Estos agentes pueden administrarse por vía oral, intravenosa, como inhalante o por vía subcutánea. Los efectos adversos de estos medicamentos incluyen reacciones vasodilatadoras (locales o dolores de cabeza, náuseas), hipotensión y disfunción plaquetaria. Más recientemente, un agonista oral del receptor de prostaciclina (selexipag) se ha utilizado cada vez más en la población pediátrica como una alternativa a las prostaciclinas más tradicionales.

Bloqueadores de los canales de calcio. Los BCCs se pueden utilizar en pacientes con una PVA positiva y que sean mayores de 1 año. Los BCCs impiden la entrada de calcio en el músculo liso, lo que provoca vasodilatación pulmonar. Sin embargo, los BCCs están contraindicados en pacientes con insuficiencia sistólica del ventrículo derecho con clase funcional IV de la Organización Mundial de la Salud.  Estos medicamentos incluyen amlodipino, nifedipino y diltiazem.

> Otras terapias/paliativos

A pesar del uso de terapia dirigida para la HP en niños, algunos pacientes aún progresan a insuficiencia sistólica del ventrículo derecho que requiere una intervención adicional, ya sea en forma de una derivación paliativa de pulmón a sistema o trasplante de pulmón. Estas terapias son invasivas, con una morbilidad y mortalidad significativas asociadas.

Al considerar la creación de una derivación para evitar los pulmones, debe recordarse que el mantenimiento del gasto cardíaco se hará a expensas de que el paciente se vuelva más hipoxémico. Estas derivaciones pueden ser intracardíacas (creación de defecto septal auricular o ventricular) o extracardíacas (recanalización de un ductus arterioso, o creación quirúrgica o por cateterismo de una derivación pulmonar a sistémica o de Potts inversa).

La derivación de Potts inversa se refiere a una conexión entre la aorta torácica descendente proximal y la arteria pulmonar izquierda. Estos procedimientos se consideran estrategias paliativas y no evitarán la progresión de la HP del paciente. 

Dependiendo de la causa, la gravedad y la respuesta a la terapia de la HP, estos pacientes pueden considerarse candidatos apropiados para un trasplante de pulmón. Se fomenta la derivación temprana a equipos de trasplante de pulmón para establecer relaciones e iniciar una evaluación. La supervivencia de los pacientes con HAP después del trasplante de pulmón ha mejorado significativamente en los últimos años, con casi el 50% de supervivencia a los 12 años después del trasplante.

> Síndrome de Down y HP

Aproximadamente el 28% de los pacientes con síndrome de Down desarrollan HP, que aumenta al 45% en aquellos con cardiopatía congénita. Se ha informado de HPPP en el 1,2% al 9,7% de los recién nacidos con síndrome de Down, en contraste con el 0,1% en la población general.

La causa de la HP en esta población es multifactorial, incluida la vasorreactividad atípica, la cardiopatía congénita, la aspiración, los trastornos del sueño y/o el hipotiroidismo.

El desarrollo anormal de los pulmones caracterizado por una disminución de la alveolarización, hipoplasia pulmonar, anomalías de las vías respiratorias y una interrupción de la angiogénesis vascular pulmonar contribuyen al diagnóstico de HP en pacientes con síndrome de Down.

La HP en pacientes con síndrome de Down puede diagnosticarse a una edad temprana (edad media, 1 año) o más tarde, con una prevalencia del 15% a los 10 años de edad.  El setenta por ciento de la HP diagnosticada tempranamente puede resolverse inicialmente, pero puede volver a aparecer más adelante durante su vida.

> HP en pacientes con cardiopatía congénita

Los pacientes con cardiopatía congénita corren el riesgo de padecer HP. También se sabe que los pacientes con CC tienen concentraciones aumentadas de endotelina-1, lo que puede contribuir a la elevada RVP observada a largo plazo en pacientes con Fontan.

En pacientes con fisiología de ventrículo único, como aquellos con fisiología bidireccional de Glenn o Fontan, una PAPm de 20 mmHg se consideraría significativamente elevada y causaría inestabilidad hemodinámica. Por esa razón, en esta población, la enfermedad vascular pulmonar se define como un índice de RV¨P mayor de 3 unidades Wood o un gradiente transpulmonar (PAPm menos aurícula izquierda o PCP) mayor de 6 mmHg. 

> Pronóstico

La HP puede ser un problema de corta duración o permanente. En pacientes diagnosticados en el período neonatal con HP debido a HPPP o displasia broncopulmonar debido a prematuridad, la HP puede ser un problema temporal que se resuelve con el tiempo y no requiere farmacoterapia significativa.

Por el contrario, en niños diagnosticados más tarde en la vida o que tienen HAP mediada genéticamente, la HP es una afección progresiva que puede frenarse con un tratamiento agresivo, pero que, en última instancia, progresará. Debido a la complejidad y diversidad de las etiologías de la HP, la mortalidad o la supervivencia sin trasplante varía.

La supervivencia de los niños tratados con epoprostenol durante 10 años es del 61%. Sin embargo, los pacientes con HP ingresados ​​en UCI cardíacas pediátricas tienen una mortalidad más alta (10%) en comparación con todos los demás ingresos médicos. 

> Asesoramiento

La HP es una afección asociada con una alta carga de morbilidad y mortalidad y puede afectar no solo al paciente sino también a su familia. Los pacientes con HP tienen riesgo de depresión y ansiedad.

Se recomienda la detección sistemática utilizando herramientas validadas y la derivación a un psicólogo o psiquiatra cuando existan inquietudes. Además, se recomienda conectar a los pacientes y sus familias con diferentes grupos de apoyo para la HP. 

Se desaconseja el embarazo en pacientes con HP debido al riesgo de mortalidad materna del 11% al 25%, y el embarazo puede intensificar la progresión de la HP. Si una paciente está embarazada, se recomienda ajustar sus terapias dirigidas a la HP, como la interrupción de los AREs, selexipag y riociguat debido al riesgo de teratogenicidad. Se recomienda la anticoncepción y se ha asociado una menor eficacia de los anticonceptivos hormonales con el uso simultáneo de bosentán.

Los pacientes con HP deben recibir todas las vacunas programadas, incluidas las vacunas anuales contra la influenza y COVID, porque los pacientes con HP a menudo tienen menos capacidad para tolerar una enfermedad significativa en comparación con los pacientes sin HP.  

Esta revisión actualiza la definición de la HP como una presión arterial pulmonar media mayor a 20 mmHg mayores de 3 meses, basados en la evidencia clínica disponible. Por otro lado, se plantean diferentes formas de clasificar la HP, ya sea como precapilar, poscapilar o mixta, o como propone la OMS en grupos de 1 a 5, todo lo cual está basado en consensos.

Conocer y clasificar correctamente esta patología permite optar por los tratamientos recomendados, basados en tres vías principales ya sea el óxido nítrico, los antagonistas del receptor de la endotelina y las prostaciclinas.

Serán necesarios más estudios en niños, ya que en su mayoría las estrategias de tratamiento pediátricas se extrapolan de estudios en animales o en adultos, para poder realizar recomendaciones de manejo apropiadas que impidan la progresión de la HP en la edad pediátrica.