Terapia con vitamina D en la enfermedad renal crónica

El trastorno mineral y óseo de la enfermedad renal crónica (TMO-ERC) se caracteriza por anomalías en el metabolismo mineral y óseo y calcificación vascular. Se cree que los cambios en el metabolismo de la vitamina D en la ERC desempeñan un papel importante en su patogenia. Este trastorno se relaciona con un mayor riesgo de fracturas, dolor óseo, enfermedad cardiovascular y mortalidad en personas con ERC. La enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte en esta población, con un exceso de riesgo por calcificación vascular, rigidez arterial, hipertrofia ventricular izquierda y disfunción endotelial.

Un tratamiento común del TMO-ERC ha sido la terapia con vitamina D. Los compuestos de vitamina D pueden clasificarse como nutricionales o activos, dependiendo de si tienen alguna acción directa sobre el receptor de vitamina D. Los compuestos activos también se conocen como activadores del receptor de vitamina D (ARVD). El calcitriol es el AVDR natural, pero hay muchos análogos sintéticos disponibles, como alfacalcidol, maxacalcitol, paricalcitol y doxercalciferol. Las guías más recientes de TMO-ERC de Enfermedad renal: Mejora de Resultados Globales (siglas en inglés KDIGO) publicadas en 2017 sugieren que la deficiencia e insuficiencia de vitamina D deben tratarse igual que en la población general. El uso de calcitriol y AVDR debe reservarse para personas con ERC en estadios 4 y 5 con hiperparatiroidismo grave (sin clasificar), aunque no se conoce el objetivo óptimo de hormona paratiroidea (PTH) en personas que no se someten a diálisis.

Se han realizado muchos ensayos sobre terapia con vitamina D en la ERC, pero todavía hay incertidumbre sobre sus beneficios en los resultados clínicos. Esta revisión narrativa proporciona una evaluación crítica de la evidencia de ensayos actuales sobre mortalidad, enfermedad cardiovascular y resultados óseos en personas con ERC.

Las vitaminas D2 y D3 se sintetizan en la piel o se ingieren con la dieta. Pasan por una hidroxilación secuencial, primero en el hígado a 25-hidroxivitamina D [25(OH)D], y luego a su forma biológicamente activa, 1,25-dihidroxivitamina D [1,25(OH)2D] en los riñones. La función de la vitamina D es mantener la salud ósea regulando la homeostasis del calcio y el metabolismo mineral.

En estados de deficiencia de vitamina D, la producción de PTH aumenta, lo que conduce a un aumento del recambio óseo y la resorción ósea. En los niños, esto puede presentarse como raquitismo. En la enfermedad renal crónica, la deficiencia de 1,25(OH)2D y la hiperfosfatemia progresiva conducen al desarrollo de hiperparatiroidismo secundario y TMO-ERC.

También se han estudiado los efectos "extraesqueléticos" de la vitamina D en las funciones muscular, cardiovascular, nerviosa e inmune. Hay varios mecanismos propuestos para explicar cómo la vitamina D puede afectar la salud cardiovascular, incluidos los efectos en la función endotelial, el sistema renina-angiotensina-aldosterona, la presión arterial, la inflamación y la calcificación vascular. Esta última provoca el endurecimiento de las arterias principales, lo que aumenta la poscarga del ventrículo izquierdo y puede llevar a hipertrofia ventricular izquierda en personas con ERC. El grado de calcificación vascular predice fuertemente la mortalidad cardiovascular y por todas las causas.

Los niveles séricos de 25(OH)D se utilizan como marcador de suficiencia de vitamina D, y un umbral de <50 nmol/L define su deficiencia, que es común en las etapas 3 a 5 de la ERC, con una prevalencia de más del 40%. Estudios observacionales mostraron una asociación entre la deficiencia de vitamina D y una variedad de resultados adversos en la ERC, incluyendo densidad mineral ósea (DMO) reducida, calcificación vascular, hipertrofia ventricular izquierda y mortalidad. Se requieren ensayos controlados aleatorios (ECA) para el manejo basado en evidencia de la deficiencia de vitamina D.

A pesar de los hallazgos de estudios observacionales que indican que la deficiencia de vitamina D se asocia con un mayor riesgo de mortalidad en pacientes con ERC, actualmente hay evidencia de certeza moderada de que la terapia con vitamina D no reduce el riesgo de mortalidad por todas las causas en personas con insuficiencia renal en hemodiálisis en comparación con la atención estándar. Sin embargo, no se han realizado ECA que examinen específicamente el efecto de la terapia con vitamina D en la mortalidad o en los puntos finales cardiovasculares en personas con ERC sin diálisis.

Dada la menor mortalidad y riesgo cardiovascular en la población sin diálisis, cualquier estudio futuro tendría que ser de mayor tamaño y mayor duración para tener el poder estadístico adecuado como para detectar un efecto en los puntos finales cardiovasculares y en la mortalidad por todas las causas.

Función endotelial y rigidez arterial. La disfunción endotelial en la ERC resulta de la acumulación de toxinas urémicas, producción reducida de óxido nítrico, estrés oxidativo y aumento de la inflamación sistémica. La vasodilatación dependiente del endotelio deteriorado y la inflamación endotelial se han relacionado con hipertensión y aterosclerosis.

Otro marcador de función vascular es la rigidez arterial, que se ha asociado con resultados adversos en pacientes con ERC, incluyendo proteinuria, insuficiencia cardíaca, progresión de la enfermedad renal y muerte. La dilatación mediada por flujo (DMF) reducida, un marcador de función vasodilatadora anormal, y el aumento de la velocidad de la onda de pulso (VOP), una medida de la rigidez arterial, se observan comúnmente en personas con ERC y se relacionan con el estado de la vitamina D.

Calcificación vascular. Un metaanálisis de 2022 identificó seis ensayos que examinaban el efecto de la terapia con vitamina D sobre la calcificación vascular en personas con ERC, La mitad evaluó el colecalciferol y la otra mitad el calcitriol. Ninguno de los ensayos demostró ningún beneficio de la terapia con vitamina D sobre la calcificación vascular en los sitios anatómicos estudiados.

Masa ventricular izquierda. Un metaanálisis de 2023 identificó siete ECA controlados con placebo que examinaban la masa ventricular izquierda en adultos con ERC, todos los cuales no mostraron cambios significativos con la terapia con vitamina D.  El más grande de estos fue el ensayo PRIMO, que asignó al azar a 227 pacientes con ERC en estadios 3-4 e hipertrofia ventricular izquierda leve a moderada a paricalcitol oral 2 μg diarios o placebo.

El resultado primario fue el índice de masa ventricular izquierda (IMVI) evaluado por resonancia magnética cardíaca (RMc) y los resultados secundarios fueron varias medidas de función diastólica en el ecocardiograma transtorácico. A las 48 semanas, no se informó ninguna diferencia significativa entre los grupos de tratamiento en los resultados primarios o secundarios.

 El ensayo OPERA asignó al azar a 60 personas con ERC no dialítica en estadios 3-5 e hipertrofia ventricular izquierda a paricalcitol 1-2 μg diarios o placebo, con resultados primarios y secundarios similares. A las 52 semanas, no hubo diferencias en los resultados entre los grupos. En comparación con la cohorte PRIMO, los participantes del ensayo OPERA tenían un IMVI basal más alto y una enfermedad renal crónica más grave al inicio. También se realizaron dos ensayos en personas en diálisis examinando el uso de colecalciferol a dosis altas: el ensayo FLUID, y el estudio de Mose y col, en los cuales no se observaron diferencias en el IMVI durante el seguimiento.

En resumen, no hay ECA de alta calidad que evalúen resultados como DMF, VOP y calcificación vascular en personas con ERC. La mayoría de los hallazgos han sido negativos, pero la certeza de la evidencia es baja y es difícil sacar conclusiones definitivas. Dado el mayor riesgo de hipercalcemia e hiperfosfatemia asociado con el uso de ARVD, existe la preocupación de que éstos puedan empeorar la calcificación vascular.

Se necesitan más estudios controlados con placebo sobre vitamina D nutricional y ARVD para evaluar el efecto de la terapia con vitamina D sobre la calcificación vascular y la rigidez arterial en pacientes con ERC tanto en diálisis como sin diálisis. El uso de métodos estandarizados para cuantificar la calcificación vascular también sería importante para evaluar este resultado cardiovascular. Por el contrario, se han realizado más ensayos de alta calidad sobre el efecto de la terapia con vitamina D sobre la hipertrofia ventricular izquierda en personas con ERC y los hallazgos sugieren que el colecalciferol no reduce el IMVI en comparación con placebo.

Fracturas. Se han realizado múltiples ECA en la población general para examinar el efecto de la terapia con vitamina D (colecalciferol) en el riesgo de fractura, pero curiosamente, ninguno ha demostrado beneficio significativo. Por el contrario, no se han realizado ECA sobre la terapia con vitamina D en la ERC que examinara específicamente la fractura como resultado primario.

Densidad mineral ósea.  Varios estudios observacionales han informado una asociación entre la deficiencia de 25(OH)D y una DMO baja en personas con enfermedad renal crónica no tratada en estadio 3-5.

Osteodistrofia renal. En un ensayo multicéntrico de 176 personas con ERC con un aclaramiento de creatinina de 15–50 ml/min, los participantes fueron asignados al azar a alfacalcidol oral o placebo durante 2 años. Al inicio, 132 pacientes tenían una histología ósea anormal (98 con osteítis fibrosa), y la enfermedad ósea resolvió en el 42% de los que recibieron alfacalcidol en comparación con el 4% con placebo al final del estudio. Durante mucho tiempo ha existido la preocupación de que la supresión excesiva de PTH con vitamina D pueda conducir al desarrollo de enfermedad ósea adinámica, especialmente en personas en diálisis. Esto podría evitarse monitoreando y apuntando a objetivos de PTH más altos durante el tratamiento.

En resumen, existen datos muy limitados y se necesitan ensayos mucho más amplios para evaluar el efecto de la terapia con vitamina D sobre las fracturas en pacientes con ERC tanto en diálisis como sin diálisis. Los datos existentes sugieren que los ARVD tienen el potencial de aumentar la DMO, mejorar la osteodistrofia renal y reducir el riesgo de fractura en la ERC. En las personas en diálisis, sería importante controlar los niveles de PTH durante el tratamiento para evitar la supresión excesiva y el desarrollo de enfermedad ósea adinámica.

Muchos estudios observacionales han demostrado una asociación entre la deficiencia de vitamina D y varios resultados adversos, tanto en la población general como con ERC. Sin embargo, las limitaciones metodológicas inherentes a estos estudios no permiten hacer inferencias causales.

Los niveles séricos de 25(OH)D se utilizan para definir la deficiencia de vitamina D, pero esto puede no ser el reflejo preciso del estado de vitamina D, particularmente en personas con ERC donde hay una conversión reducida de 25(OH)D a 1,25(OH)2D. Otros factores pueden afectar los niveles de 25(OH)D, como la nutrición y la exposición a la luz solar. Además, la falta de estandarización y las definiciones variables de deficiencia de 25(OH)D pueden hacer que los hallazgos de estos estudios sean más difíciles de interpretar.

La mayoría de los ECA sobre terapia con vitamina D en la ERC se centraron principalmente en resultados bioquímicos más que en resultados clínicos. Los puntos finales clínicos a menudo se informan como un efecto adverso en lugar de un resultado principal del ensayo.  La mayoría de los estudios fueron de calidad baja a moderada, con tamaños de muestra pequeños y una duración de seguimiento corta. Esto hace que sea difícil saber si la falta de hallazgos positivos se debió a una verdadera ausencia de efecto o un diseño de ensayo deficiente.

La vitamina D desempeña un rol esencial en la homeostasis del calcio y el fosfato, así como en la formación y mineralización ósea. Su metabolismo se altera a medida que disminuye la función renal, lo que contribuye a la patogénesis del TMO-ERC. El resultado no es solo una enfermedad ósea significativa, sino también un mayor riesgo cardiovascular y de mortalidad por disfunción endotelial, calcificación vascular y rigidez arterial.

La vitamina D se usa ampliamente como tratamiento para el TMO-ERC. La evidencia se refiere principalmente a resultados intermedios, pero los ensayos no han demostrado beneficios significativos para los resultados clínicos. Estudios actuales sugieren que los ARVD pueden mejorar la DMO y reducir el riesgo de fractura, y existe plausibilidad biológica dada la función establecida de la vitamina D en el metabolismo óseo y mineral y los efectos conocidos del deterioro renal en la síntesis reducida de calcitriol. Investigar si los ARVD mejoran o empeoran la calcificación vascular es importante, dado el mayor riesgo de hipercalcemia con estos agentes.

En base a la evidencia, los autores no recomiendan el uso rutinario de suplementos de vitamina D en personas con estadios de ERC 3–5, aunque los ARVD pueden ser considerados para el tratamiento del hiperparatiroidismo severo.