Grupo criou ferramenta para prever se medicamento contra esclerose múltipla será eficaz para paciente

Apesar da eficácia do fármaco, cerca de 35% dos usuários não respondem completamente à terapia ou registram a volta dos sintomas dois anos após o início do uso. Além disso, mesmo ajudando a reduzir a frequência e a gravidade dos surtos e retardar a progressão da doença, pode provocar uma série de reações adversas, como aumento do risco de uma infecção grave (leucoencefalopatia multifocal progressiva), dores de cabeça, muscular e de estômago, fadiga e depressão.

Usando uma metodologia inovadora, o grupo de cientistas obteve um importante avanço em medicina de precisão, permitindo que, no futuro, pacientes tenham melhor qualidade de vida com tratamentos direcionados – menos efeitos colaterais e resultados positivos em prazos mais curtos –, além da redução de custos para a rede pública. O natalizumabe, um anticorpo monoclonal, é fornecido no Brasil pelo Sistema Único de Saúde (SUS) e custa, em média, R$ 10 mil mensais por paciente.

O medicamento atua como um anticorpo que bloqueia a ligação de uma proteína do sistema imunológico, a VLA-4, com outra molécula chamada VCAM-1, impedindo que células imunes entrem no cérebro e provoquem inflamação. Após o tratamento, células do sistema imune, como as T CD8+, tornam-se mais arredondadas. Essa mudança está ligada a uma remodelação da actina, uma proteína cuja principal função é promover a sustentação celular, mas também desempenha papel no movimento, forma e interação das células com outras e com o meio ao redor.

A partir de dados obtidos por imagens de células de alto conteúdo (HCI na sigla em inglês para high content imaging), os cientistas descobriram que o resultado desfavorável ao tratamento com natalizumabe está associado a uma resposta distinta de remodelação da actina das células T CD8+ e a uma capacidade de elas se alongarem mesmo sob efeito do fármaco. A morfologia da célula muda e fica mais disforme e longitudinal. Os achados estão publicados na revista Nature Communications.

“Os resultados são importantes porque podem contribuir para uma melhora na qualidade de vida dos pacientes, evitando efeitos colaterais desnecessários e atraso no tratamento, além de otimização dos gastos, como no caso do SUS no Brasil”, disse à Agência FAPESP a primeira autora do artigo, Beatriz Chaves, atualmente pesquisadora do Instituto de Doenças Infecciosas e Inflamatórias de Toulouse (INFINITy), na França, mas que estuda esclerose múltipla há anos na Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), no Ceará.

Doença neurológica autoimune, inflamatória e degenerativa, a esclerose múltipla afeta o sistema nervoso central, levando a distúrbios motores, cognitivos e mentais. Entre os sintomas estão desde a perda da força muscular e dificuldade para andar até problemas de memória, de atenção e alterações de humor.

Estima-se que 2,8 milhões de pessoas têm a doença no mundo, sendo cerca de 40 mil no Brasil. A maioria dos diagnósticos é de adultos jovens, com idade entre 20 e 50 anos, com ocorrência em mulheres duas a três vezes maior do que em homens. Desde 2014, o “Agosto Laranja” marca o mês de conscientização sobre a doença.

Desvendando o sistema

As imagens de células de alto conteúdo combinam uma tecnologia avançada de microscopia à análise automatizada de imagem, conseguindo extrair múltiplas informações por célula, como forma e tamanho; distribuição de organelas; localização de proteínas; resposta a fármacos e perturbações genéticas. A HCI tem sido mais usada para estudos sobre câncer.

A adoção desse tipo de análise foi um avanço em relação a outras pesquisas com foco em medicina personalizada que, geralmente, utilizam abordagens de citometria (análise de características físicas e químicas de células), de sorologia ou transcriptômica (avalia como a informação contida no DNA é transcrita em RNA e, posteriormente, utilizada para produzir proteínas e outras moléculas funcionais).

No estudo, os pesquisadores começaram aplicando natalizumabe in vitro sobre células sanguíneas, incluindo as T, de pacientes com esclerose múltipla ainda não tratados com o medicamento. As células foram estimuladas via VLA‑4 e semeadas em placas revestidas de VCAM‑1. As amostras eram de indivíduos ligados a instituições da França.

Foram extraídas mais de 400 características do perfil morfológico, como área, razão largura/comprimento, organização de actina e outros, das quais 130 apresentaram algum tipo de informação relevante para a pesquisa. A partir daí, usando aprendizado de máquina, os pesquisadores fizeram mais de 1 milhão de combinações.

O estudo alcançou 92% de acurácia na coorte de descoberta e 88% na de validação para predizer resposta clínica ao tratamento com natalizumabe, sendo as T CD8+ as células que se mostraram como uma subpopulação relevante para essa predição. Os pacientes não respondentes apresentaram um perfil de remodelamento de actina mais resistente, com menor perda de polaridade e maior capacidade de migração, sugerindo que a manutenção do estado migratório das T CD8+ pode comprometer a eficácia.

“O projeto é superinteressante e inovador. A grande sacada foi pegar a imagem, transformá-la em números e usar essa tabela no aprendizado de máquina. Tenho certeza de que agora será possível replicar esse tipo de abordagem para outras doenças e tratamentos”, avaliou o pesquisador sênior do Hospital Israelita Albert Einstein e professor da Universidade de São Paulo (USP) Helder Nakaya, também autor do artigo.

Nakaya e Juan Carlo Santos e Silva, da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF-USP), trabalharam na modelagem e desenvolvimento do aprendizado de máquina. Ambos recebem apoio da FAPESP (18/14933-2 e 19/27139-5).

O que esperar

Tanto Chaves como Nakaya afirmaram à Agência FAPESP que pretendem continuar usando a metodologia e buscando validar os resultados com bases maiores de amostras.

“Agora buscaremos formas de testar com um maior número de pacientes, incluindo de outros países e regiões. Outro caminho é deixar o marcador de morfologia mais acessível, com possibilidade de uso com equipamentos mais simples e baratos. Há ainda a possibilidade de aplicar a metodologia para outras doenças, como já está fazendo uma colega ao estudar a terapia CAR-T contra câncer”, antecipa Chaves.

O artigo In vitro morphological profiling of T cells predicts clinical response to natalizumab therapy in patients with multiple sclerosis pode ser lido em www.nature.com/articles/s41467-025-60224-3.

Fonte: Grupo cria ferramenta para prever se medicamento contra esclerose múltipla será eficaz para paciente