Gerenciando desequilíbrios eletrolíticos e deficiência de ferro na insuficiência cardíaca

Insuficiência cardíaca (IC) é definida como uma síndrome clínica caracterizada por sintomas e/ou sinais decorrentes de uma anormalidade cardíaca estrutural e/ou funcional, corroborada por níveis elevados de peptídeos natriuréticos e/ou evidências objetivas de congestão pulmonar ou sistêmica. Embora a sua incidência tenha se estabilizado ou até mesmo diminuído ligeiramente na última década, sua prevalência continua a aumentar.

Devido à heterogeneidade fisiopatológica, a IC apresenta várias classificações baseadas em sua apresentação clínica, sintomas subjetivos, estágios e função de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE). Em particular, a última é a mais utilizada em ensaios clínicos, a dividindo em três grupos: IC com fração de ejeção reduzida (ICFER, FEVE ≤40%), com fração de ejeção levemente reduzida (ICFELR, FEVE de 41–49%) e com fração de ejeção preservada (ICFEP, FEVE ≥50%). Os quatro pilares do tratamento– inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) e inibidores do receptor de angiotensina/neprilisina (ARNI), antagonistas do receptor de mineralocorticoides (ARM), betabloqueadores e inibidores do cotransportador sódio-glicose tipo 2 (iSGLT2) – baseiam-se principalmente em evidências para pacientes com ICFER.

Recentemente, grandes ensaios clínicos demonstraram que os iSGLT2 melhoram os desfechos clínicos mesmo em pacientes com ICFELR e ICFEP, estendendo a recomendação de seu uso para todos os pacientes com IC. No que se refere à deficiência de ferro (DF), uma das comorbidades mais comuns na IC, a terapia intravenosa com ferro é recomendada para pacientes com ICFER e ICFELR.

Consequentemente, os medicamentos recomendados em diretrizes, junto com os diuréticos, são indispensáveis nas estratégias atuais de tratamento da IC; no entanto, eles frequentemente causam desequilíbrios de minerais, como sódio, potássio, magnésio, fosfato e ferro. A incidência de hipercalemia aumentou claramente após a publicação do estudo RALES, que demonstrou que a espironolactona melhora significativamente os desfechos em pacientes com IC grave. Os iSGLT2 e os ARNIs reduzem os níveis séricos de ferritina, o que, superficialmente, parece esgotar os estoques de ferro do corpo. Alterações fisiopatológicas decorrentes da IC, como a ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), do sistema nervoso simpático, da vasopressina e da disfunção renal, também perturbam a homeostase mineral. O desequilíbrio mineral resultante de tais etiologias diversas impacta fortemente a morbidade e a mortalidade relacionadas à IC.

O potássio é o cátion mais prevalente no corpo humano e é essencial para a manutenção da função celular. A hipocalemia e a hipercalemia são definidas como níveis de potássio sérico <3,5 mmol/L e >5 mmol/L, respectivamente.

A homeostase do potássio comprometida é uma das anormalidades minerais mais comuns na insuficiência cardíaca (IC). Muitos medicamentos usados no tratamento da IC, como diuréticos, inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), incluindo antagonistas dos receptores de mineralocorticoides (MRAs), inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA), bloqueadores dos receptores de angiotensina (BRA), inibidores da neprilisina (ARNIs), além de betabloqueadores e comorbidades como disfunção renal, diabetes e caquexia, bem como a própria IC, podem causar discalemia.

Como o potencial de membrana em repouso depende da diferença entre os níveis de potássio intracelular e extracelular, a hipocalemia causa hiperpolarização dos cardiomiócitos, aumentando sua excitabilidade, a automaticidade das células marca-passo e prolongando o processo de repolarização. Em contraste, a hipercalemia despolariza os cardiomiócitos e reduz a automaticidade das células marca-passo. Dessa forma, tanto a hipo quanto a hipercalemia podem formar um substrato para arritmias, aumentando o risco de morte cardíaca em pacientes com IC.

Os medicamentos que mais frequentemente causam hipocalemia são os diuréticos de alça e tiazídicos, por isso, seu uso deve ser limitado à menor dose necessária para manter a euvolemia. O tratamento da hipocalemia na IC inclui o uso de RAAS e sua titulação progressiva, combinados com suplementos orais de potássio, conforme necessário.

Como os inibidores da ECA, ARNIs e MRAs frequentemente causam hipercalemia, sugere-se que essa possa ser um indicador de uso subótimo ou interrupção desses medicamentos, ao invés de estar causalmente ligada a um pior prognóstico na IC. Caso o tratamento do paciente seja feito com RAAS, recomenda-se que esses fármacos não sejam descontinuados, desde que os níveis de potássio sejam cuidadosamente monitorados e não excedam 5,5 mmol/L. Mesmo se os níveis ultrapassarem esse valor e os inibidores de RAAS forem reduzidos ou descontinuados, essa interrupção deve ser mínima, e a reintrodução ou titulação ascendente deve ser feita com cautela e assim que os níveis de potássio caírem abaixo de 5 mmol/L.

Os ligantes de potássio são usados principalmente para manejar a hipercalemia de longo prazo em pacientes com doença renal crônica (DRC). Esses são trocadores catiônicos gastrointestinais feitos de resina artificial, que não são absorvidos no trato digestivo e reduzem os níveis de potássio sérico ao aumentar sua excreção nas fezes.

Os agentes redutores de potássio mencionados nas diretrizes atuais de IC incluem o patiromer e o ciclossilicato de sódio e zircônio (SZC). O primeiro é um polímero que troca íons de cálcio por potássio, enquanto o segundo é um composto não polimérico que troca íons de sódio e hidrogênio por potássio.

Hiponatremia, definida como sódio sérico <135 mmol/L, é observada em até 30% dos pacientes hospitalizados com IC. Em todos os casos, essa condição está significativamente associada a um risco aumentado de complicações, como quedas, fraturas, comprometimento cognitivo, internações mais prolongadas, readmissão por IC e mortalidade por todas as causas.

Apesar da associação bem estabelecida entre hiponatremia e desfechos clínicos adversos em IC, há uma escassez de diretrizes baseadas em evidências para o tratamento da condição nesses pacientes. Dado o papel central dos níveis elevados de arginina vasopressina (AVP) e da redução do fluxo tubular distal na fisiopatologia da hiponatremia dilucional, uma estratégia de tratamento que otimize esses fatores representa uma abordagem racional para o manejo dessa condição.

Como o SRAA e o SNS podem aumentar a secreção de AVP, a introdução precoce e a titulação de medicamentos orientados por diretrizes, como inibidores da ECA e beta-bloqueadores, podem melhorar a hiponatremia em pacientes com IC. Diversos estudos mostraram que essas medicações estão associadas à melhora dos níveis séricos de sódio. Enquanto isso, os MRAs inibem a reabsorção de solutos ao bloquear os canais de sódio epiteliais, limitando a excreção de água livre.

Os inibidores de SGLT2 também demonstram efeito protetor contra hiponatremia. Eles aumentam o fluxo no néfron distal ao inibir a reabsorção de sódio e glicose no túbulo proximal, promovendo a diluição intratubular e a excreção de água livre.

Os diuréticos de alça, como a furosemida, inibem a reabsorção de sódio no túbulo proximal e promovem fortemente a extração de água livre, sendo o tratamento de primeira linha para pacientes com IC aguda e hiponatremia dilucional. Contudo, o uso desses em longo prazo está associado a pior prognóstico, incluindo lesão renal, ativação do SNS/SRAA e arritmias ventriculares fatais relacionadas à hipocalemia.

A prevalência de hipomagnesemia em pacientes com IC varia de 19% a 37%, representando uma das anormalidades eletrolíticas comuns nessa população. No entanto, a fisiopatologia da condição foi menos extensivamente investigada do que a da discalemia ou hiponatremia. As causas podem ser atribuídas à ingestão insuficiente, absorção reduzida devido a edema intestinal e perda dos rins, especialmente quando diuréticos de alça e/ou tiazídicos são tomados.

 Diuréticos de alça/tiazida e RAAS ativados reduzem a reabsorção de magnésio nos túbulos renais, enquanto a hipocalemia frequentemente associada também inibe a reabsorção de magnésio nos túbulos renais distais. Também foi relatado que a liberação excessiva de catecolaminas na IC influencia significativamente o desvio transcelular do magnésio.

O magnésio exerce efeitos na condução e contração cardíacas regulando as bombas Na+/potássio ATPase, canais de potássio e canais de cálcio tipo L (L-ICa) em cardiomiócitos. A hipomagnesemia prejudica a função desses canais iônicos, prolongando a fase de repolarização do miocárdio (manifestada como prolongamento do intervalo QT no ECG) e aumentando o risco de desenvolver arritmias ventriculares fatais. Ele também se liga à troponina C no miocárdio, competindo com o cálcio para controlar a contração muscular. A desregulação do L-ICa e a redução na competição de cálcio resultante da hipomagnesemia levam a uma sobrecarga de cálcio no miocárdio, aumentando assim o risco de toxicidade celular e arritmia.

A atual definição de deficiência de ferro (DF) na IC (ferritina sérica <100 ng/mL ou 100–299 ng/mL com TSAT <20%) foi desenvolvida originalmente para aumentar a resposta a agentes estimuladores da eritropoiese para anemia renal em pacientes com doença renal em estágio terminal, com discrepâncias na eficácia da terapia de reposição de ferro e prognóstico na IC. Estudos relataram que o ferro sérico ≤13 μmol/L ou TSAT <20% foram significativamente associados a uma maior mortalidade por todas as causas e cardiovascular em pacientes com IC, enquanto a ferritina sérica <100 ng/mL foi associada a melhor sobrevida.

Nas últimas duas décadas, a pesquisa clínica sobre terapia intravenosa de ferro para DF em pacientes com IC empregou predominantemente sacarose de ferro, derisomaltose férrica (FDI) e carboximaltose férrica (FCM). A Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) para IC recomendou o uso de FDI e do FCM para pacientes com ICFEr e ICFEmr com DF para reduzir a hospitalização por IC.

Embora efeitos adversos como hipotensão, desequilíbrio eletrolítico, reações cutâneas e efeitos colaterais musculoesqueléticos não tenham sido uma preocupação de segurança em ensaios anteriores de terapias intravenosas com ferro, foi relatado que o FCM aumenta a excreção urinária de fosfato mais do que outros agentes intravenosos de ferro.

Embora efeitos adversos como hipotensão, desequilíbrio eletrolítico, reações cutâneas e efeitos colaterais musculoesqueléticos não tenham sido uma preocupação de segurança em ensaios anteriores de terapias intravenosas com ferro, foi relatado que o FCM aumenta a excreção urinária de fosfato mais do que outros agentes intravenosos de ferro. Ademais, a evidência de suplementação oral de ferro na IC tem sido limitada, provavelmente devido à absorção prejudicada de ferro do intestino e ao sequestro de ferro por macrófagos devido à hepcidina regulada positivamente causada pela inflamação. Além disso, efeitos colaterais gastrointestinais, como náusea, inchaço e constipação, são comumente relatados com suplementos orais de ferro, levando a uma grande preocupação quanto à tolerabilidade reduzida da terapia oral de ferro.

Os valores normais do nível total de fosfato sérico são 2,5–4,5 mg/dL. O desequilíbrio da homeostase do fosfato é menos frequente, com uma prevalência de cerca de 13%. O elemento é encontrado principalmente intracelularmente como ATP e fosfato de creatina, que desempenham um papel fundamental no metabolismo energético celular do coração, e nas hemácias na forma de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG), que modula a liberação de oxigênio para o tecido pela hemoglobina.

A hipofosfatemia pode induzir IC mesmo em indivíduos saudáveis, além de estar associada a complicações importantes no período pós-operatório inicial da cirurgia cardíaca ou arritmias ventriculares. Enquanto isso, a hiperfosfatemia está fortemente associada à prevalência de DRC concomitante.

Até o momento, não há estudos controlados sobre o tratamento da hipofosfatemia associada à IC. No ambiente hospitalar, quando grave pode ser compensada por medicação intravenosa ou oral. As medidas para a correção da hiperfosfatemia incluem baixa ingestão e ligantes de fosfato.