Microbiota intestinal e longevidade

Durante o envelhecimento, ocorrem muitas mudanças físicas, sociais e psicológicas que aumentam o risco de desenvolvimento de doenças crônicas, fragilidade e dependência. Essas mudanças afetam adversamente a microbiota intestinal, um fenômeno conhecido como micro envelhecimento. Alterações nos microrganismos estão, por sua vez, associados ao desenvolvimento de doenças relacionadas à idade.

A microbiota intestinal responde de forma intensa a mudanças no estilo de vida e na dieta, exibindo uma flexibilidade que também oferece uma ferramenta viável para promover um envelhecimento saudável. Por isso, Tamayo e colaboradores (2024) realizaram uma revisão para investigar os principais fatores de estilo de vida e socioeconômicos que modificam a composição e a função da microbiota intestinal durante o envelhecimento saudável ou não saudável. Além disso, investigaram os avanços feitos na definição e promoção do envelhecimento saudável, incluindo ferramentas de inteligência artificial informadas pela microbiota, padrões dietéticos personalizados e sistemas alimentares probióticos.

Figura 1: Fatores ambientais associados ao processo de envelhecimento que impactam a microbiota e as oportunidades que a modulação da microbiota intestinal oferece para retardar o surgimento de doenças relacionadas à idade. Abreviação: SCFAs, ácidos graxos de cadeia curta. Imagem adaptada de Tamayo e colaboradores (2024).

A colonização da microbiota intestinal começa essencialmente após o nascimento. A sua diversidade e a complexidade evoluem até aproximadamente os três anos de idade, estabilizando-se e permanecendo sem variações notáveis durante a idade adulta, tornando-se instável novamente em pessoas idosas. No envelhecimento, tais mudanças são impulsionadas pelo acúmulo dos efeitos de múltiplos eventos estressantes, modificações anatômicas e fisiológicas no trato gastrointestinal e um declínio geral nas funções físicas e mentais (imunes, metabólicas, neurais etc.), além de adaptações no estilo de vida e na dieta.

Uma das características frequentemente relatadas da microbiota intestinal associada ao envelhecimento é o aumento da variabilidade entre indivíduos e a redução da diversidade bacteriana alfa. Além disso, foram documentadas mudanças nas proporções de diferentes grupos bacterianos, em particular uma diminuição progressiva de espécies potencialmente anti-inflamatórias e/ou produtoras de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), como Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium spp., Roseburia spp., Ruminococcus spp. e Bifidobacterium spp.. Também foram descritas proporções aumentadas de bactérias potencialmente prejudiciais, como membros das famílias Enterobacteriaceae, Streptococcaceae e Staphylococcaceae, e a espécie Clostridium difficile.

Essas perturbações na microbiota intestinal que ocorrem durante o envelhecimento podem estar causalmente relacionadas à progressão de condições associadas à idade. A estimulação contínua do sistema imunológico causa um declínio funcional (imunossenescência), juntamente com inflamação crônica de baixo grau, o que leva a uma capacidade reduzida de gerar respostas imunes adaptativas protetoras, aumentando o risco tanto de infecções, quanto de doenças não transmissíveis. Evidências também sugeriram que alterações na funcionalidade microbiana podem impactar o eixo intestino-cérebro, levando a um aumento da neuroinflamação, do estresse oxidativo crônico e da desregulação de neurotransmissores, contribuindo assim para o declínio cognitivo e físico. Alguns estudos demonstraram que a suplementação com bactérias probióticas pode melhorar o vigor neuromuscular e a coordenação, bem como atenuar os biomarcadores de demência e declínio cognitivo relacionados à idade. Em geral, a disbiose em idosos — ou micro envelhecimento — é um fenômeno multifatorial e dinâmico que torna o hospedeiro mais suscetível à maioria das doenças crônicas encontradas em pessoas mais velhas, mas também representa uma camada biológica modificável para redirecionar o processo de envelhecimento em idosos.

A má nutrição é comum em idosos e representa uma ferramenta prática para modular a microbiota intestinal em prol de uma configuração associada à saúde, ajudando, assim, a prevenir o declínio na saúde associado ao envelhecimento.

A microbiota intestinal influencia os efeitos dos alimentos na saúde, participando de seu metabolismo. Por meio de interações comensais microbianas ou microbiana-hospedeiro, converte componentes dietéticos em metabólitos que podem modular a comunicação entre o corpo e o cérebro e a função de diferentes órgãos e sistemas. Da mesma forma, essas bactérias podem sintetizar de novo nutrientes essenciais, como vitaminas, o que também impacta o estado nutricional do hospedeiro.

No que diz respeito aos macronutrientes, o consumo de proteínas tem sido correlacionado positivamente com a diversidade da microbiota intestinal possivelmente devido ao papel dos microrganismos na fermentação de aminoácidos, no entanto, os produtos gerados podem desempenhar vários papéis. Por exemplo, os produtos metabólicos resultantes da fermentação de leucina, isoleucina e valina no intestino, como os ácidos graxos de cadeia ramificada isovalérico e isobutírico, podem reduzir a resposta imune adaptativa defensiva, aumentando o risco de infecção. Em contrapartida, alguns metabólitos de triptofano, como os indóis, desempenham um papel crucial na manutenção da homeostase imunológica intestinal e na prevenção da inflamação.

A quantidade e a composição da gordura alimentar influenciam a resposta imunológica e podem impactar o processo de envelhecimento. Os ácidos graxos saturados (AGS) e os trans foram associados a um aumento do risco de doenças cardiovasculares, enquanto os monoinsaturados (AGMI) e os poli-insaturados (AGPI) foram cruciais para a redução do risco de doenças crônicas. Dietas ricas em AGS podem afetar negativamente a riqueza e a diversidade da microbiota, enquanto os AGPI não parecem esse efeito. Estudos específicos relacionaram a alta ingestão de AGS ao aumento de Bacteroides e Bilophila. Por outro lado, outros relacionaram o consumo de AGPI ao crescimento de bactérias potencialmente benéficas, incluindo os táxons Actinomycetota, bactérias do ácido lático (Lactobacillus e Streptococcus) e Verrucomicrobiota (Akkermansia muciniphila).

Os carboidratos formam um grupo muito amplo de macronutrientes, que vão desde monossacarídeos, como glicose ou frutose, a dissacarídeos, como sacarose, até polissacarídeos. Em grande medida, a disponibilidade desses no intestino molda as comunidades microbianas, mas esse efeito depende fortemente da quantidade e do tipo de carboidrato. Alguns estudos mostraram que dietas ricas em açúcares simples foram associadas a uma maior abundância de Pseudomonadota e Bacteroidetes e a um número reduzido de Lachnobacterium e Pediococcus. No entanto, nem todos os açúcares simples exercem efeitos prejudiciais. Por exemplo, a ingestão de L-arabinose foi associada a uma melhora no metabolismo de lipídios e glicose e a um aumento relativo de Parabacteroides gordonii e A. muciniphila.

As fibras geralmente promovem o crescimento ou a atividade de bactérias intestinais benéficas, promovendo um envelhecimento saudável. Em particular, as principais respondentes à fibra dietética são espécies pertencentes a Bacillota e Actinomycetota. O seu consumo também estimula a produção de metabólitos bioativos (lactato, AGCCs) com potenciais funções protetoras no envelhecimento, devido às suas propriedades anti-inflamatórias e capacidade de aumentar a produção de muco.

Outros componentes alimentares, como fitoquímicos exercem efeitos sobre a microbiota intestinal. Esses promovem o crescimento de Lactobacillus e Bifidobacterium, além de outras bactérias com relevância potencial para um envelhecimento saudável (Akkermansia, Faecalibacterium), ao exercer um efeito semelhante ao do prebiótico. Esses componentes também possuem propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes, que podem mitigar os mecanismos subjacentes ao envelhecimento.

> Polifarmácia

As interações entre medicamentos e microbiota influenciam tanto o efeito terapêutico dos medicamentos quanto a composição e a funcionalidade metabólica do ecossistema microbiano. Várias categorias de medicamentos frequentemente prescritos em idosos, como inibidores da bomba de prótons, metformina, estatinas, antidepressivos e laxantes, têm efeitos duradouros na microbiota intestinal.

De fato, a evidência científica indicou que alguns dos efeitos exercidos pelos medicamentos podem ser mediados pela microbiota. A evidência mais sólida foi obtida com a metformina. Esse fármaco foi implicado na manutenção de um microbioma intestinal saudável e na redução de patologias degenerativas relacionadas à idade, como Alzheimer, declínio cognitivo e a maioria dos cânceres, independentemente de seus efeitos antidiabéticos. Curiosamente, vários estudos revelaram que o efeito antienvelhecimento da metformina é mediado pela microbiota intestinal, principalmente através do crescimento do gênero A. muciniphila.

A aspirina é amplamente utilizada para prevenir doenças cardiovasculares (DCVs), com estudos mostrando que pode prolongar a vida e afetar a composição da microbiota. Amostras fecais de camundongos alimentados com a substância foram enriquecidas em Bifidobacterium (B. pseudolongum, B. breve e B. animalis) e Lactobacillus (L. reuteri, L. gasseri e L. johnsonii), que são geralmente considerados benéficos. Por outro lado, a administração de aspirina levou a reduções em Alistipes finegoldii e Bacteroides fragilis, que podem ser considerados patobiontes.

Por último, as estatinas, que são medicamentos prescritos para reduzir o colesterol e prevenir acidentes vasculares cerebrais, parecem restaurar a diversidade da microbiota intestinal. Isso foi proposto como um dos possíveis mecanismos pelos quais este medicamento exerce seu efeito protetor contra a doença hepática gordurosa não alcoólica, embora as evidências ainda sejam limitadas.

Alterações intestinais, como constipação ou excesso de acidez gástrica, frequentemente aparecem durante o envelhecimento e geralmente são tratadas com medicamentos que também afetam a microbiota intestinal. Especificamente, aumentos em Enterococcus, Streptococcus, Staphylococcus e em espécies potencialmente patogênicas, como Escherichia coli, foram observados em resposta a inibidores da bomba de prótons. As interações entre laxantes e a microbiota intestinal são especialmente relevantes porque a constipação funcional é generalizada entre os idosos, e o uso prolongado desses pode prejudicar o papel benéfico das bactérias comensais e dos metabolitos derivados na regulação da motilidade gastrointestinal e da constipação a longo prazo.

O status social também gera variações nas populações microbianas humanas ou, vice-versa, a microbiota pode influenciar comportamentos e relacionamentos sociais, levando potencialmente a consequências para a saúde e ao envelhecimento não saudável. No entanto, a compreensão dessas interações ainda é limitada.

Uma via que conecta redes sociais e o microbioma é consequência do compartilhamento de gostos e preferências alimentares, exposições semelhantes a ambientes e contato físico. Há evidências que apoiam a ideia de que vínculos compartilhados levam a microbiomas semelhantes. Por exemplo, indivíduos dos mesmos lares têm uma microbiota cutânea mais semelhante do que aqueles que vivem separados.

Mais recentemente, foi sugerido que, assim como gostos e preferências semelhantes podem moldar os microbiomas de membros que compartilham a mesma rede social, o oposto também pode ocorrer. Conjectura-se que pelo menos algumas bactérias intestinais produzem metabólitos que desempenham um papel na formação de gostos e preferências alimentares, relações sociais e, de forma mais geral, no comportamento dos indivíduos, interagindo com o sistema nervoso central dos hospedeiros. Assim, por exemplo, as vontades alimentares podem ser impulsionadas por populações bacterianas para que possam prosperar em um ambiente químico que favoreça sua aptidão. Como gostos, preferências e comportamentos são parcialmente responsáveis pela escolha de um indivíduo e pela aceitação em redes sociais, essas conexões estabelecem um ciclo de feedback.

Todas essas evidências podem ter implicações para a população idosa. Estudos científicos mostraram que a diversidade da microbiota é menor em indivíduos institucionalizados com mais de 65 anos, o que foi associado à fragilidade e outras condições de saúde. Portanto, a relação entre as bactérias e o intestino humano pode representar um ponto de entrada para potenciais intervenções visando modificar comportamentos, o que poderia, por sua vez, ajudar a promover a saúde geral.

Aposentadorias e aumento das despesas médicas trazem mudanças no status econômico e no poder de compra dos idosos, o que pode implicar certas mudanças de estilo de vida. Nesse contexto, a existência de fortes diferenciais em morbidade e mortalidade por classe social não deve ser surpresa. Pesquisas empíricas recentes identificaram um padrão semelhante de diferenciação da microbiota com o status social e os recursos econômicos de um indivíduo. Como existem fortes diferenciais de classe social em alguns dos determinantes que moldam a microbiota (dieta, atividades físicas, tabagismo, consumo de álcool, ambientes internos, contatos sociais, exposição ao estresse), pesquisas futuras devem descobrir quais fatores determinam a diferenciação da microbiota por classes sociais.

As evidências sugeriram que a atividade física pode modular a composição e a funcionalidade da microbiota intestinal. Nos últimos anos, cresceu o interesse sobre o impacto do exercício físico nas comunidades microbianas e a possibilidade de melhorar o desempenho físico, o que poderia atrasar o aparecimento de doenças crônicas associadas ao envelhecimento e, assim, prolongar a vida.

A atividade física pode levar a um aumento na diversidade da microbiota. No entanto, é difícil estabelecer uma associação entre esse aumento e a dieta daqueles que praticam exercícios, uma vez que os atletas seguem padrões alimentares notavelmente diferentes, que são altamente dependentes do esporte específico, sexo e periodização esportiva, em comparação com a população em geral.

Os estudos sobre como a atividade física pode moldar a microbiota de idosos e promover o envelhecimento saudável ainda são escassos, e as hipóteses levantadas precisam de uma validação experimental mais sólida para alcançar resultados conclusivos.

Como revisado acima, muitos fatores de estilo de vida afetam a saúde e o processo de envelhecimento, mas a dieta é, sem dúvida, um dos mais influentes e é o principal modulador da microbiota intestinal. Dietas subótimas, incluindo o excesso de ingestão alimentar e restrições dietéticas severas, podem levar à desnutrição e/ou a alterações na microbiota.

Nesse cenário, intervenções dietéticas, incluindo alimentos como prebióticos e probióticos, emergem como algumas das ferramentas mais acessíveis para promover um envelhecimento saudável.

> Como a inteligência artificial pode ajudar a prever o estilo de vida ideal a cada indivíduo

O aprendizado de máquina (ML) e o deep learning surgiram como ferramentas essenciais para avançar na pesquisa sobre microbiomas e auxiliar na tomada de decisões nutricionais e clínicas.

Nas ciências da saúde, algoritmos avançados de ML podem ser classificados em algoritmos de aprendizado supervisionado e não supervisionado. No primeiro, a tecnologia é treinada em dados rotulados para prever resultados específicos, como determinar se uma pessoa tem ou não uma doença com base em dados de seu microbioma. O segundo, por outro lado, baseia-se em algoritmos treinados com dados não rotulados e visa descobrir padrões ocultos e estruturas nos dados. Na pesquisa de microbioma, é amplamente utilizado para reduzir a alta dimensionalidade dos dados, facilitando a busca por biomarcadores e técnicas de clusterização que ajudam a identificar estruturas, permitindo uma melhor compreensão dos dados.

Uma das principais aplicações do ML na pesquisa de microbioma humano é a previsão de doenças e a descoberta de biomarcadores, especialmente em doenças como câncer colorretal, doenças inflamatórias intestinais e cirrose hepática. Outras doenças, como diabetes tipo 2 e obesidade, são mais difíceis de prever usando apenas dados da microbiota.

A coleta de dados adicionais, como genética humana, fatores de estilo de vida e outros, combinados com informações de microbioma, promete melhorar a precisão das previsões de risco de doenças em futuros algoritmos. A IA também poderá viabilizar o desenvolvimento de modelos preditivos para intervenções preventivas personalizadas, promovendo um envelhecimento ativo e retardando o início de doenças crônicas. De fato, um algoritmo de ML já foi desenvolvido para prever respostas glicêmicas pós-prandiais a refeições, combinando dados de parâmetros sanguíneos, hábitos alimentares, antropometria, atividade física e microbiota intestinal.

Essas previsões podem oferecer recomendações personalizadas para mudanças no estilo de vida, como escolhas de dieta e exercício e manejo do estresse. Em outras palavras, a modelagem preditiva pode prever os desfechos futuros de saúde de uma pessoa com base em seu estilo de vida atual, além de identificar mudanças de estilo de vida que possam melhorar esses desfechos. Em nível populacional, esse esforço gerará informações importantes para desenvolver programas de saúde, considerando a estratificação da população e as trajetórias multifatoriais de saúde.

> Estimativa da idade biológica

A trajetória de envelhecimento é sensível às características genéticas, sociais, econômicas e de estilo de vida dos indivíduos, as quais podem acelerar ou proteger diversos processos fisiológicos que aumentam o risco de doenças relacionadas à idade. Essa constelação complexa de variáveis individuais torna difícil definir o envelhecimento saudável e o não saudável, bem como identificar limites a partir dos quais medidas preventivas deveriam ser recomendadas. Uma forma simplificada de monitorar a deterioração ao longo da vida é a idade cronológica (IC). No entanto, apesar de suas vantagens, permanece um indicador relativamente bruto dos processos fisiológicos subjacentes, não observados, que impulsionam a deterioração. Consequentemente, pesquisas teóricas e empíricas recentes têm se voltado para a formulação de uma medida alternativa, conhecida como idade biológica (IB)

Um estimador ideal IB deve satisfazer quatro condições principais. Primeiro, deve ser baseado em informações precisas sobre múltiplos domínios fisiológicos. Segundo, deve refletir tanto o estado de cada domínio quanto as interações complexas e o estado geral do organismo. Terceiro, deve também ser sensível tanto a estressores exógenos distais, incluindo fatores socioeconômicos e ambientais, quanto a condições proximais, como comportamentos relacionados à saúde, uso de medicamentos e outras intervenções médicas. Quarto, deve ser um preditor mais preciso que a IC do momento de início e gravidade de doenças crônicas, declínio cognitivo, surgimento de incapacidades e mortalidade.

A IB pode não acompanhar a IC de maneira rigorosa e pode ser positivamente ou negativamente associada a ela em diferentes períodos da vida de um indivíduo. Com base nisso, tecnologias médicas e nutricionais inovadoras podem ser implantadas para prevenir e tratar condições crônicas em adultos mais velhos. Como resultado, o funcionamento fisiológico pode melhorar, mesmo que transitoriamente, retardando o envelhecimento biológico enquanto a IC continua progredindo.

> Padrões alimentares

Um padrão alimentar deve fornecer uma quantidade adequada e equilibrada de macro e micronutrientes para atender às necessidades de energia e outros requisitos nutricionais, sustentando as funções fisiológicas do corpo. No entanto, personalizá-los para maximizar os benefícios à saúde é complexo e pode ser considerado utópico devido a (a) necessidade de implementar mudanças paralelas no estilo de vida, como atividade física e mudanças comportamentais, e (b) substancial variabilidade interindividual nos efeitos dietéticos. Em particular, alterações microbianas associadas à idade podem influenciar a digestão e absorção de nutrientes, além de aumentar a permeabilidade intestinal e contribuir para inflamação crônica, favorecendo a translocação de seus subprodutos para a circulação sanguínea.

Com o objetivo de adaptar os padrões alimentares a cada indivíduo, é crucial identificar as interações de diferentes componentes alimentares (ácidos graxos ômega-3, polifenóis, entre outros) com a microbiota intestinal e suas consequências para o funcionamento de diversos órgãos e sistemas. Isso é especialmente importante porque características da microbiota relacionadas à idade têm maior associação com saúde ou doença em idosos do que em jovens. Embora o conhecimento atual sobre os mecanismos subjacentes à resposta individual à dieta ainda seja incompleto, evidências recentes apontaram a microbiota como um dos principais determinantes. De fato, informações sobre a sua composição e função são promissoras para identificar os melhores respondentes a cada intervenção dietética e personalizar a ingestão de alimentos específicos (incluindo pró- e prebióticos), visando um envelhecimento saudável.

Até o momento, tentativas de personalizar padrões alimentares com base na integração de dados da microbiota intestinal e outras variáveis para promover o envelhecimento saudável ainda não foram relatadas.

> Probióticos

Diversos probióticos mostraram efeitos de prolongamento da vida no nematódeo Caenorhabditis elegans, um modelo animal que facilita o monitoramento da taxa de sobrevivência devido à sua curta expectativa de vida. Nesse modelo experimental, L. gasseri SBT2055 foi eficaz em prolongar a vida, fortalecendo a resistência ao estresse oxidativo e estimulando a resposta imunológica inata. Da mesma forma, Propionibacterium freudenreichii estendeu a expectativa de vida desse nematódeo, ativando vias relacionadas à imunidade inata e aumentando a resistência a infecções por Salmonella typhimurium. Outros organismos, como Bacillus licheniformis, também aumentaram a longevidade do nematódeo por meio de vias que envolvem a sinalização da serotonina no hospedeiro. Em modelos de camundongos, a administração de A. muciniphila mostrou uma modesta extensão de vida, sugerindo um papel protetor contra as manifestações de envelhecimento acelerado.

Além de prolongar a longevidade, algumas pesquisas buscaram investigar se os probióticos podem mitigar características do envelhecimento, como doenças ósseas relacionadas à idade e distúrbios neurodegenerativos. Estudos indicaram que certos probióticos podem ter efeitos positivos na densidade óssea, como observado com L. reuteri ATCCPTA 6475 em mulheres na pós-menopausa. Probióticos que apresentam respostas imunomoduladoras também foram testados para limitar manifestações da artrite reumatoide, com estudos mostrando redução de marcadores inflamatórios, embora nem sempre se observe uma melhora significativa na atividade da doença.

Em relação à demência, Lactobacillus casei LC122 e Bifidobacterium longum BL986 demonstraram melhorar a capacidade de aprendizado e memória em camundongos idosos. No modelo animal da doença de Alzheimer, a administração dessas cepas resultou na redução do tamanho das placas de β-amilóide e melhorou os déficits de memória. Estudos promissores em humanos mostram que a administração de L. plantarum C29 em pacientes com a doença de Alzheimer melhorou o desempenho cognitivo, especialmente na atenção.

Mudanças fisiológicas, socioeconômicas e no microbioma intestinal associadas ao envelhecimento parecem contribuir para o declínio funcional e o surgimento de doenças crônicas em idosos. Padrões alimentares e o comportamento social são fatores-chave que desviam a microbiota de trajetórias saudáveis ao longo da vida. Assim, são ferramentas essenciais para reverter o processo de micro envelhecimento e nutrir tanto o corpo quanto o ecossistema microbiano, promovendo um envelhecimento saudável.

Para alcançar esse objetivo, ainda são necessários avanços no entendimento das redes de interação entre dieta–microbiota e comportamento social–microbiota, bem como seus efeitos na saúde durante o envelhecimento. Também é fundamental o desenvolvimento de modelos computacionais baseados em inteligência artificial, que integrem dados de alta qualidade sobre estilo de vida e microbiota, para estimar melhor a idade biológica, prever desfechos de saúde e respostas à dieta. Dessa forma, será possível implementar intervenções baseadas em estilo de vida e consórcios de probióticos de forma mais personalizada e eficaz, auxiliando o envelhecimento saudável.