FeNO na asma pediátrica: rumo à medicina de precisão e manejo personalizado

A asma brônquica é caracterizada por um processo inflamatório crônico das vias aéreas inferiores e alterações estruturais. Na pediatria é manifestada por episódios de dispneia e sibilância, sendo uma síndrome heterogênea impulsionada majoritariamente por um endótipo inflamatório do tipo T2 (T2-high). O diagnóstico e o manejo, contudo, enfrentam obstáculos críticos, particularmente em crianças pré-escolares, devido à inespecificidade dos sintomas relatados e à limitação técnica para a realização de exames objetivos como a espirometria, o que frequentemente resulta em incerteza diagnóstica e em um tratamento focado apenas na supressão de sintomas, negligenciando a inflamação subjacente. Diante desse cenário, a integração de biomarcadores surge como uma estratégia fundamental para quantificar a atividade inflamatória, permitindo a transição de uma gestão baseada em manifestações clínicas para uma medicina de precisão orientada pelo endótipo fisiopatológico individua. Por isso, Kunc et al., (2026) realizaram uma revisão sobre esse método, focando principalmente no óxido nítrico exalado fracionado (FeNO).

A identificação de biomarcadores clinicamente aplicáveis, não invasivos e de baixo custo é um objetivo central na pesquisa da asma pediátrica, visando ferramentas aditivas que auxiliem na avaliação da resposta terapêutica, no monitoramento da progressão da doença e na predição do risco de exacerbações futuras. Atualmente, apesar de diversas pesquisas, apenas a medição do FeNO e a contagem de eosinófilos foram amplamente implementadas na rotina clínica.

A necessidade de biomarcadores precisos decorre da natureza da asma na infância, predominantemente impulsionada pelo endótipo inflamatório T2-high. Este processo envolve a ativação de mecanismos imunológicos que resultam na produção de citocinas como IL-4, IL-5 e IL-13, levando a alterações estruturais e funcionais nos brônquios. Embora a IgE total seja um marcador de atopia, ela carece de especificidade para a inflamação da via aérea mediada pelo tipo T2 quando comparada ao FeNO ou aos eosinófilos sanguíneos. Por outro lado, a quantificação de eosinófilos em amostras como escarro induzido ou lavado broncoalveolar apresenta limitações significativas na pediatria devido à necessidade de cooperação ativa da criança ou à natureza invasiva dos procedimentos.

Nesse cenário, o FeNO destaca-se por ser um marcador indireto da atividade da IL-13 no epitélio das vias aéreas, complementando a contagem de eosinófilos, que é regulada primariamente pela IL-5. Biologicamente, o óxido nítrico é produzido através da oxidação da L-arginina pela enzima óxido nítrico sintase induzível (iNOS ou NOS2), cuja expressão é aumentada por citocinas pró-inflamatórias, alérgenos e poluentes. Uma característica fundamental que permite a utilidade clínica do NO é sua capacidade de se difundir livremente através das membranas celulares para o lúmen da via aérea, possibilitando sua medição direta no ar exalado. Assim, o uso desses biomarcadores permite uma compreensão mais holística da patologia, auxiliando na distinção entre indivíduos saudáveis e doentes e na personalização das estratégias de manejo.

O óxido nítrico (NO) é uma substância química inorgânica altamente reativa que atua como uma molécula de sinalização biológica fundamental em diversos sistemas. Na via aérea, a sua síntese ocorre através da oxidação do aminoácido L-arginina para formar L-citrulina, um processo mediado pela enzima óxido nítrico sintase (NOS). Existem três isoformas conhecidas desta enzima em humanos: as constitutivas (nNOS ou NOS1; eNOS ou NOS3) e a induzível (iNOS ou NOS2). As formas constitutivas desempenham papéis regulatórios basais: a NOS1, secretada por terminações nervosas, produz NO com efeitos miorrelaxantes no músculo liso e vasos, enquanto a NOS3, presente no epitélio alveolar, regula a cinética dos cílios das vias aéreas. Notavelmente, a atividade dessas isoformas constitutivas não é afetada pelo uso de corticosteroides.

No contexto da patologia asmática, a isoforma induzível (iNOS ou NOS2) assume um papel central, pois sua expressão é significativamente aumentada por citocinas pró-inflamatórias, além de alérgenos, poluentes e infecções virais ou bacterianas. A IL-13, citocina chave no endótipo inflamatório T2, é responsável por aumentar a expressão gênica e a transcrição de mediadores que promovem a produção da NOS2. Ao contrário das formas constitutivas, a atividade da iNOS pode ser suprimida por corticosteroides. Uma propriedade física fundamental que permite a utilidade clínica do NO é sua capacidade de se difundir livremente através das membranas celulares em direção ao lúmen da via aérea, característica que possibilita sua detecção e quantificação direta através do ar exalado.

Na prática pediátrica, a aplicabilidade da medição do FeNO é de grande valor, alcançando uma taxa de sucesso de aproximadamente 70% em menores de cinco anos. Embora o método padrão de respiração única (online single-breath) seja o ideal, ele frequentemente não é viável para pré-escolares, o que demanda técnicas alternativas, como a medição por respiração corrente (offline tidal breathing), apesar dos riscos de contaminação por NO nasal e menor controle da taxa de fluxo.

O procedimento técnico exige que, após uma inspiração total até a capacidade pulmonar total, a criança expire contra uma resistência baixa (5–20 cm H₂O) para garantir o fechamento velofaríngeo, evitando assim a interferência do NO produzido nas cavidades nasais. Durante essa manobra, é necessário manter um fluxo expiratório constante de cerca de 50 ml/s por pelo menos 6 segundos em crianças com mais de 12 anos, ou 4 segundos naquelas com menos de 12 anos. Os resultados obtidos são expressos em partes por bilhão (ppb), e os analisadores atuais são compactos, portáteis e acessíveis, permitindo que o clínico monitore as variações do FeNO ao longo do tempo para avaliar a inflamação das vias aéreas e o nível de controle da doença. Essa capacidade de monitoramento longitudinal é crucial para uma gestão personalizada, auxiliando na verificação da adesão ao tratamento e na resposta inflamatória.

Contudo, a aplicação prática em crianças pequenas exige paciência do profissional, pois a manutenção do fluxo constante é um desafio técnico para essa faixa etária. Para superar essas barreiras, os fabricantes integraram mecanismos lúdicos de feedback visual no software dos aparelhos, como animações de apagar velas ou inflar balões, o que aumenta consideravelmente a cooperação da criança e a eficácia do teste.

A adoção generalizada do FeNO na prática enfrenta barreiras multifacetadas de custo e acessibilidade, o que limita seu uso. O principal obstáculo financeiro é o investimento de capital substancial para a aquisição do analisador. Além disso, existem custos operacionais contínuos relacionados aos sensores de uso único e bocais descartáveis. Esses fatores são agravados por políticas de reembolso inconsistentes em diversos sistemas de saúde.

Contudo, a avaliação da relação custo-benefício do FeNO é complexa e promissora quando analisada a longo prazo. Diversas análises farmacoeconômicas sugeriram que o uso estratégico desse biomarcador pode gerar economias significativas ao permitir uma abordagem terapêutica mais precisa. Ao identificar corretamente os pacientes que responderão aos corticosteroides inalatórios e ao direcionar o uso de terapias biológicas dispendiosas, o FeNO tem o potencial de evitar exacerbações onerosas, visitas ao pronto-socorro e hospitalizações.

Os níveis de FeNO são influenciados por uma ampla gama de determinantes endógenos e exógenos, o que torna imperativo que sua interpretação seja realizada sempre em conjunto com o quadro clínico completo do paciente. Fatores fisiológicos como idade e altura apresentam uma correlação linear com o aumento dos valores de NO em crianças até a puberdade, momento em que os níveis atingem um platô que se mantém na vida adulta. Além disso, características como o sexo masculino e a etnia são variáveis reconhecidas que impactam os valores basais.

O estilo de vida e fatores ambientais também exercem modulação significativa. Dietas ricas em nitratos e a prática de exercício físico intenso podem elevar o FeNO, enquanto o tabagismo (ativo ou passivo), o consumo de álcool e episódios de bronconstrição aguda tendem a diminuir os valores exalados. Notavelmente, a obesidade pode estar associada a níveis mais baixos de FeNO, apesar da frequente presença de eosinofilia no escarro nesses pacientes. Variações temporais também devem ser consideradas, uma vez que o biomarcador exibe um ritmo diurno com medições matinais tipicamente superiores às noturnas.

A presença de comorbidades e o uso de medicamentos são outros pilares fundamentais. Condições associadas ao endótipo T2, como rinite alérgica e dermatite atópica, elevam os níveis de FeNO, assim como infecções respiratórias virais agudas, motivo pelo qual se sugere postergar o teste durante quadros infecciosos. No manejo farmacológico, os corticosteroides inalatórios e sistêmicos são potentes supressores da produção de FeNO, enquanto alguns anti-histamínicos podem, paradoxalmente, elevar seus níveis.

Na prática clínica, a principal utilidade diagnóstica do FeNO reside na identificação do endótipo inflamatório T2, especialmente em crianças atópicas, apresentando uma especificidade superior à sua sensibilidade (82% vs. 65%). Isso significa que o teste é particularmente eficaz para confirmar o diagnóstico, embora valores baixos de NO exalado não excluam categoricamente a presença de asma. Em pacientes pré-escolares com sibilância recorrente, o FeNO auxilia na distinção entre fenótipos (como sibilância persistente vs. transitória) e atua como um preditor de risco para o desenvolvimento futuro da doença e para o potencial declínio da função pulmonar na idade escolar.

A interpretação técnica dos resultados deve ser guiada por valores de corte específicos integrados ao contexto clínico individual. Valores abaixo de 20 ppb indicam uma baixa probabilidade de inflamação T2 significativa e sugerem uma resposta possivelmente fraca aos corticosteroides inalatórios (CI), permitindo ao clínico considerar diagnósticos alternativos ou o desmame cauteloso da medicação em pacientes tratados. A faixa entre 20 e 35 ppb é classificada como uma "zona cinzenta", onde a interpretação clínica é mais complexa e depende fortemente do status atópico e do histórico de resposta terapêutica anterior. Por outro lado, valores acima de 35 ppb são fortemente sugestivos de inflamação eosinofílica subjacente e predizem uma resposta clínica favorável ao início ou ajuste da terapia com CI. Além disso, uma redução de pelo menos 20% para valores inicialmente elevados indica uma resposta biológica significativa à terapia anti-inflamatória.

No manejo terapêutico contínuo, o uso do FeNO como guia permite a implementação de uma estratégia de medicina de precisão, auxiliando na titulação das doses de CI e servindo como uma medida indireta da adesão do paciente ao tratamento. Evidências de metanálises indicaram que o manejo guiado por este biomarcador pode resultar em uma redução significativa nas taxas de exacerbação em comparação ao manejo baseado apenas em sintomas, embora em alguns cenários isso possa levar a doses médias diárias de CI ligeiramente superiores.

No contexto da asma grave refratária ao tratamento convencional, a introdução de terapias biológicas inovadoras, como os anticorpos monoclonais, revolucionou o manejo clínico ao focar em alvos específicos da cascata inflamatória T2. A seleção precisa de pacientes que responderão a essas terapias é fundamental, e o FeNO consolidou-se como um biomarcador seletivo essencial para identificar os melhores respondedores e monitorar a eficácia farmacodinâmica desses medicamentos.

Para o Omalizumabe, o papel do FeNO na seleção inicial ainda é objeto de discussão, mas evidências sugeriram sua utilidade preditiva. Análises post-hoc em pacientes acima de 12 anos demonstraram que aqueles com níveis basais de FeNO superiores a 19,5 ppb apresentaram uma redução significativamente maior nas exacerbações (53%) em comparação com o grupo de baixo FeNO (16%) após 48 semanas de tratamento.

No caso do Mepolizumabe, o FeNO não é um biomarcador de sucesso terapêutico tão consistente de forma isolada. Contudo, estudos indicaram um valor preditivo sinérgico: pacientes com altos níveis de eosinófilos sanguíneos associados a um FeNO elevado (>25 ppb) experimentaram reduções de exacerbações muito mais expressivas (62%) do que aqueles com FeNO baixo.

O Dupilumabe representa o cenário onde o FeNO possui a maior relevância clínica. Ele é indicado para crianças (≥ 6 anos) com asma eosinofílica e FeNO > 25 ppb. Dados do ensaio Liberty Asthma Quest confirmaram que quanto maior o valor basal de FeNO, mais robusta é a resposta terapêutica, independentemente da contagem de eosinófilos.

Finalmente, o Tezepelumabe, aprovado para adolescentes a partir de 12 anos, atua no topo da cascata inflamatória ao atingir a alarmina TSLP. Embora seja aprovado para uso independentemente do fenótipo ou do status de biomarcadores, observou-se que pacientes com níveis basais de FeNO mais elevados apresentam reduções mais drásticas nas taxas de exacerbação.

A asma pediátrica permanece uma síndrome complexa cuja gestão tradicional, baseada apenas em sintomas e na espirometria, apresenta limitações importantes e riscos de diagnósticos imprecisos. O FeNO consolida-se como uma ferramenta fundamental para a implementação da medicina de precisão, permitindo a transição de um manejo puramente sintomático para uma abordagem personalizada e orientada pelo endótipo inflamatório T2. Embora não substitua os métodos diagnósticos convencionais, este biomarcador não invasivo é um complemento valioso para identificar respondedores aos corticosteroides, monitorar a adesão ao tratamento e guiar a seleção de terapias biológicas em casos de asma grave.