FDA aprueba el primer inhibidor de RAS para el adenocarcinoma de páncreas metastásico

La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) anunció la aprobación acelerada de daraxonrasib, desarrollado por Revolution Medicines, como el primer fármaco en su clase dirigido contra la proteína RAS GTPasa para el tratamiento de adultos con adenocarcinoma de páncreas metastásico que han recibido al menos una línea previa de terapia sistémica o que no son candidatos a quimioterapia combinada. Este hito representa un cambio de paradigma en el abordaje de una de las neoplasias más letales y con peores resultados terapéuticos.

El adenocarcinoma ductal de páncreas (PDAC, por sus siglas en inglés) representa entre el 90 % y 95 % de los casos de cáncer de páncreas, con una incidencia anual de aproximadamente 67 000 nuevos diagnósticos en Estados Unidos y una mortalidad desproporcionadamente alta, debido a su detección tardía, curso agresivo y opciones terapéuticas limitadas.

Hasta ahora, las mutaciones en el gen KRAS —presentes en más del 90 % de los PDAC— se consideraban no tratables con fármacos, lo que limitaba el desarrollo de terapias dirigidas efectivas.

Daraxonrasib actúa como un inhibidor selectivo de la familia RAS GTPasa, bloqueando la señalización oncogénica mediada por KRAS, una proteína clave en la proliferación, supervivencia y metástasis celular en el cáncer de páncreas. Este mecanismo, investigado durante décadas sin éxito, logra finalmente inhibir una vía molecular crítica que antes se consideraba inalcanzable para la intervención farmacológica.

La aprobación se basó en los resultados del ensayo clínico aleatorizado, abierto y multicéntrico RASolute 302 (NCT06625320), que incluyó a 500 pacientes adultos con adenocarcinoma de páncreas metastásico que habían progresado tras una línea previa de terapia sistémica. Los participantes fueron aleatorizados (1:1) para recibir daraxonrasib (600 mg/día por vía oral) o quimioterapia estándar (según elección del médico, que incluyó regímenes como FOLFIRINOX o gemcitabina + nab-paclitaxel).

Los resultados principales fueron:

• Supervivencia global: 13,2 meses con daraxonrasib vs. 6,7 meses con quimioterapia estándar (HR: 0,55; p<0,0001). Esto representa una reducción del 45 % en el riesgo de muerte y una duplicación de la supervivencia media en comparación con el tratamiento convencional.
• Supervivencia libre de progresión: 5,6 meses con daraxonrasib vs. 3,4 meses con quimioterapia (HR: 0,60; p<0,0001).
• Tasa de respuesta objetiva: 23 % con daraxonrasib vs. 7 % con quimioterapia.

Estos resultados fueron estadísticamente significativos tanto en la población general como en el subgrupo de pacientes con mutación KRAS G12.

La aprobación de daraxonrasib 6,5 meses antes del plazo establecido por la FDA refleja la urgencia y el compromiso de la agencia con el desarrollo de terapias para enfermedades con altas necesidades no cubiertas. Según el Dr. Angelo de Claro, director del Oncology Center of Excellence de la FDA, este fármaco "muestra resultados sin precedentes en un área de alta necesidad no satisfecha" y ofrece una opción crítica para pacientes con un cáncer históricamente difícil de tratar.

La indicación es en pacientes adultos con adenocarcinoma de páncreas metastásico que han recibido al menos una línea previa de terapia sistémica o que no son candidatos a quimioterapia combinada. Se indica en 600 mg por vía oral, una vez al día, en ayunas o con alimentos ligeros.

Los efectos adversos más frecuentes incluyeron fatiga, náuseas, diarrea y disminución del apetito, con un perfil de toxicidad manejable y generalmente de grado 1-2.

El éxito de daraxonrasib no solo transforma el pronóstico del cáncer de páncreas, sino que también abre nuevas vías para el tratamiento de otras neoplasias con mutaciones en RAS, como el cáncer de pulmón y el colorrectal. Actualmente, se encuentran en marcha ensayos clínicos en fases tempranas para evaluar su eficacia en primera línea de tratamiento y en combinación con inmunoterapias o quimioterapias.