Hemangiomas infantiles

El hemangioma infantil (HI), el tumor vascular más frecuente en niños, aparece en las primeras semanas de vida, progresa y luego regresa, con presentaciones clínicas variadas según su profundidad y distribución. Las opciones terapéuticas dependen de la ubicación, el tamaño, la edad y el impacto cosmético. Esta revisión enfatiza un enfoque multidisciplinario para esta compleja anomalía vascular.

El HI es común en recién nacidos (4%) con tasas de incidencia variables (2%-10%). Los factores de riesgo independientes incluyen sexo femenino, bajo peso al nacer, e ingesta de progesterona. Otros riesgos incluyen antecedentes de abortos espontáneos, anemia y embarazos de alto riesgo. La tendencia atópica materna y la conjuntivitis alérgica son importantes factores de riesgo de HI en Japón, pero la causa de esta asociación no es clara.

La patogénesis del HI involucra células madre de hemangioma (HemSC) que se diferencian en células endoteliales de hemangioma (HemEC), pericitos y adipocitos. El aumento de la fracción adipogénica de HemSC y la inhibición de la proliferación de HemEC promueven la regresión del HI. Los pacientes con HI tienen una capacidad adipogénica circulante reducida que contribuye a la actividad angiogénica.

La alta expresión de KIAA1429 en el HI inhibe el fenotipo endotelial y aumenta el fenotipo similar a fibroblastos en HemEC. La angiotensina 2 (ATII) del sistema renina-angiotensina (SRA) juega un papel crucial en el desarrollo del HI.

Un inductor angiogénico rico en cisteína en condiciones de hipoxia mejora la expresión de VEGF-A que ayuda a la comunicación entre las células derivadas del hemangioma. La vía de SRA clásica, que involucra renina, angiotensina I y II, crea un ambiente favorable para la vasculogénesis y la antiapoptosis.

Los niveles de renina sérica en la infancia siguen una trayectoria similar a la evolución natural del HI, lo que sugiere que el SRA puede desempeñar un papel en su desarrollo.

La historia natural del HI implica fases proliferativas e involutivas, con aparición inicial de la lesión a las pocas semanas de vida. Los HI superficiales son una placa roja lobulada y están en la capa superficial de la piel. Los HI profundos son una masa subcutánea azul o de color piel y están en las capas más profundas de la piel y/o del tejido subcutáneo.

El HI con crecimiento mínimo o detenido (HI-CMD), un tipo específico, se manifiesta como una “placa rosada, manchada o reticulada, con áreas de vasoconstricción y/o halo blanqueador” que la rodea con telangiectasia. Las pápulas rojo brillante se localizan en el borde de la lesión durante la fase proliferativa. Los HI-CMD no se relacionan con la adiposidad de la piel o los tejidos blandos, ni con atrofia.

Los HI también se pueden clasificar según su patrón de afectación como focales, multifocales, segmentarios o indeterminados. Los segmentarios abarcan una región más amplia y tienen distribución lineal, en contraste con los focales que son pequeños y localizados. Estos patrones se relacionan con unidades de desarrollo o regiones anatómicas particulares alimentadas por arterias embrionarias más que con dermatomas, inervación o líneas de Blaschko.

Otras investigaciones mostraron que el patrón de los HI segmentarios sigue las regiones de las prominencias faciales embriológicas en lugar de los dermatomas o las ramas trigémino. En comparación con los HI no segmentarios, los segmentarios tienen más probabilidad de asociarse con ulceración, evidente en las áreas cervical, perineal, perianal y vaginal. El HI acral, a menudo segmentario se distribuye en “guante de motociclista” y respeta el extremo distal.

HI hepático. El hígado es un sitio común de HI, seguido por el tracto gastrointestinal, el cerebro, el mediastino y los pulmones. El hemangioma hepático infantil (HHI) es el tumor hepático benigno más común en la infancia, y suele ser multifocal o difuso, siendo más probable que los focales sean genitales. Varias guías de EE. UU. y Europa sugieeren estudios por imágenes en pacientes con 5 o más HI.

Una investigación reciente sugirió que 5 HI es un límite apropiado para solicitar ecografía pero se recomendó que la detección se realice utilizando la sintomatología y no la cantidad de HI.

Síndrome PHACES. Afecta al 31-58% de los niños con HI faciales grandes, e incluye malformaciones de la fosa posterior, hemangioma cervicofacial, anomalías arteriales, cardíacas, oculares y esternales o abdominales.

Su causa no es clara, pero la preeclampsia materna, el aborto espontáneo y la placenta previa pueden ser factores de riesgo. Los pacientes pueden desarrollar nuevas comorbilidades como cefalea, problemas endocrinos, dentales y auditivos. Todos los niños con hemangiomas faciales deben ser evaluados para detectar anomalías extracutáneas, incluso si son pequeñas.

Síndrome LUMBAR. Involucra HI de la región inferior del cuerpo con mielopatía, anomalías cutáneas, urogenitales, óseas, anorrectales, arteriales y renales. Incluye HI-CMD, ulceración y defectos cutáneos como lipomas y máculas atróficas. Mielopatías como médula anclada y defectos anorrectales afectan del 29% al 38% de los pacientes, con anomalías renales en el 25-​​31%. Pueden exhibir características simultáneas de los síndromes PHACES y LUMBAR, manifestando un fenotipo de superposición.Complicaciones

Ulceración. Se manifiesta en el 16-23% de los HI y suele ocurrir durante la fase proliferativa. La morfología segmentaria parcial, la ubicación en zona del pañal y el tamaño superior a 5 cm se relacionan con ulceración y los pacientes con tono oscuro de piel corren mayor riesgo por las barreras diagnósticas. La ulceración puede causar dolor, sangrado, infección y cicatrices. Los hemangiomas segmentarios y mixtos aumentan el riesgo de ulceración y recurrencia.

Obstrucción o deterioro functional. Los HI perioculares pueden provocar astigmatismo, bloqueo del eje visual, ptosis, ambliopía, estrabismo y obstrucción del conducto nasolagrimal. Los HI en “área de la barba” pueden obstruir la vía respiratoria, sobre todo si están en línea media, y pueden relacionarse con el síndrome PHACES cuando hay afectación bilateral de la región mandibular.

La afectación subglótica puede dar tos y estridor bifásico sin disfonía, que indica obstrucción respiratoria. La deglución suele no verse afectada, pero la alimentación puede resultar difícil. Las lesiones peribucales pueden retrasar la erupción dentaria y provocar problemas en el esmalte.

Hipotiroidismo. Puede ocurrir en individuos con HHI o HI cutáneo grande por sobreexpresión de iodotironina desyodasa tipo 3 en el endotelio del tumor. Esto lleva al hipotiroidismo tísico, donde la tiroxina y la triodotironina (T3) se convierten en T3 inversa y diodotironina (T2) respectivamente. En general, se resuelve a medida que el hemangioma regresa. Las pruebas de función tiroidea muestran niveles bajos de T3 libre, niveles altos de hormona estimulante de la tiroides y niveles bajos de T4 libre. La terapia de reemplazo tiroidea suele dar malos resultados en estos casos.

Secuelas cosméticas. Cerca del 40% de los HI no tratados tienen secuelas cosméticas, como cicatrices, tejido fibroadiposo, anetodermia, telangiectasia y piel redundante. Las variaciones en el HI, la superficie adoquinada o los límites pronunciados y la posición centrofacial, torácica o mamaria son factores de riesgo de deformidad permanente. El grado de secuelas está inversamente relacionado con la edad de la primera consulta.

El diagnóstico diferencial con otros tumores y malformaciones vasculares puede hacerse por examen clínico y en casos complejos pueden ser necesarias imágenes para diagnosticar anomalías vasculares, otros tumores de los vasos como hemangioendotelioma kaposiforme, angioma en penacho, hemangioma congénito y granuloma piógeno. Otras alteraciones como dacriocele, reticulohistiocitoma, pilomatrixoma, quiste dermoide, miofibroma, teratoma, neuroblastoma metastásico, linfoma linfoblástico, fbrosarcoma y rabdomiosarcoma son algunos tumores que se asemejan al hemangioma infantil.

El principal método diagnóstico es el examen clínico, pero distinguir las anomalías capilares de los precursores de HI puede ser complicado. Los programas colorímetros de software pueden ayudar.

Los dermatólogos capacitados pueden realizar ecografías de alta frecuencia para categorizar la gravedad, guiar la terapia según la profundidad, ayudar en el diagnóstico diferencial y determinar el momento óptimo para suspender el tratamiento.

La ecografía revela un tumor bien definido, en general hipoecoico, con vasos densos durante la fase proliferativa, que contrasta con un tamaño reducido, mayor ecogenicidad y disminución de la densidad de los vasos en la involución. Los HI profundos pueden inicialmente parecer hiperecogénicos y en el 20% tienen cortocircuitos arteriovenosos, a veces confundidos con malformaciones arteriovenosas.

En un estudio reciente, los pacientes se estratificaron en subgrupos según la profundidad ecográfica de la lesión, y se halló que al guiarse por eco Doppler color, la seguridad y eficacia del tratamiento mejoró en comparación con la terapia con láser sola sin evaluación ecográfica.

El HI aparece claramente lobulillar con un fuerte realce homogéneo en la TC, pero su uso es limitado por los riesgos de radiación en lactantes. En la resonancia magnética (RM), el HI muestra un realce fuerte y homogéneo, con imágenes potenciadas en T1 que se asemejan a músculos e imágenes potenciadas en T2 que son hiperintensas.

La RM suele reservarse para evaluar defectos anatómicos asociados. Las biopsias para el diagnóstico de HI son raras. Histopatológicamente, los HI proliferativos exhiben crecimientos lobulares capilares rodeados de pericitos y endotelio activo, mientras que los HI involutivos tienen menos vasos sanguíneos, endotelio graso, actividad mitótica reducida y un estroma rico en componentes fibrosos y grasos con restos apoptóticos.

La mayoría de otros tumores y malformaciones vasculares carecen de la tinción del endotelio con transportador de glucosa-1 (GLUT-1), que es un signo sensible para HI. Si bien todas las neoplasias vasculares son positivas para WT1, mientras que las malformaciones vasculares no lo son, solo los HI muestran expresión de GLUT1.

La dermatoscopía del hemangioma muestra lagunas variables y vasos dilatados sobre un fondo color rojo a azul rojizo, vasos globulares redondos rojos, vasos rojos en forma de coma y vasos lineales rojos.

Los sistemas de puntuación como Hemangioma Activity Score (HAS) y Hemangioma Severity Score (HSS) ayudan a determinar la necesidad de intervención. En un ensayo se compararon las puntuaciones de los pacientes con HI a quienes se indicó propranolol en la visita inicial con aquellos que no recibieron tratamiento.

La conclusión fue que los pacientes con una puntuación HSS ≤6 no deberían recibir medicación con propranolol, y aquellos con una puntuación ≥11 sí deberían.

Se consideró que usar una puntuación HSS de ≥11 como medida de clasificación para la derivación podría ayudar a los médicos menos experimentados a determinar si un niño con un HI debe ser enviado a un centro especializado.

El propranolol, un betabloqueante no selectivo, es el tratamiento primario para el HI, deteniendo efectivamente su crecimiento. Los corticosteroides son una alternativa, especialmente cuando el propranolol está contraindicado. Hay opciones nuevas como los inhibidores de mTOR. La terapia con láser ayuda con la telangiectasia residual. Los casos complejos pueden requerir enfoques multimodales, destacando la necesidad de un tratamiento personalizado basado en las características del HI.

> Propranolol. Es aceptado como tratamiento primario aunque existe incertidumbre sobre su mecanismo de acción. Se cree que actúa en tres etapas: primero reduciendo la liberación de óxido nítrico y generando vasoconstricción a 1 a 3 días del inicio del tratamiento; luego, inhibiendo la angiogénesis por bloqueo de señales proangiogénicas durante la etapa intermedia; y por último, induciendo la apoptosis en las células endoteliales en la etapa final, que conduce a un efecto terapéutico sostenido a largo plazo.

La respuesta antitumoral inducida por el propranolol se atribuye principalmente a la acuaporina 1 (AQP1), que limita el desarrollo de capilares, desencadena la apoptosis, bloquea la síntesis de óxido nítrico y regula la vía SRA. El propranolol es eficaz para los HI, especialmente durante la fase proliferativa y es bien tolerado; sin embargo, hay algunos casos de crecimiento de rebote después de su suspensión, y una pequeña fracción de los HI muestra resistencia.

Los HI resistentes al propranolol se identifican cuando no se logra la respuesta terapéutica esperada al propranolol oral en una dosis ≥2 mg/kg/día durante al menos 4 semanas. Esta resistencia se caracteriza por un crecimiento sostenido durante la fase proliferativa o la ausencia de contracción en la fase post proliferativa. Cerca del 1% de los casos tienen riesgo de resistencia al propranolol.

Estudios recientes detectaron los efectos adversos del propranolol, siendo la agitación y la dificultad para dormir los más comunes y en algunos casos trastorno por déficit de atención e hiperactividad. El propranolol puede causar bradicardia, broncoespasmo, vasoconstricción periférica, hipoglucemia, hipotensión y diarrea, entre otros efectos adversos. Además, como es un fármaco relativamente nuevo, es posible que aún no se reconozcan bien sus consecuencias a largo plazo. La crema de propranolol al 5%, utilizada dos veces al día, mostró una tasa de efectividad del 68,8% en la semana 24 con un perfil de seguridad favorable en un ensayo en bebés japoneses con hemangiomas infantiles proliferantes.

> Atenolol. Los efectos del atenolol oral y del propranolol oral son comparables. Según un nuevo estudio clínico, en comparación con el propranolol, el atenolol muestra una eficacia comparable y menos efectos secundarios. Dado que el atenolol es un bloqueante beta-2 selectivo, puede disminuir la probabilidad de asma, hipoglucemia, insomnio y deterioro cognitivo. También parece tratar más rápidamente los HI ulcerosos. Se requieren más estudios para una respuesta mas concluyente.

> Corticosteroides. Antes del propranolol, los corticosteroides eran el tratamiento primario para el HI. Los esteroides sistémicos siguen siendo una opción cuando los betabloqueantes están contraindicados o son inadecuados.

> Otras terapias sistémicas. Tratamientos sistémicos alternativos como captopril, pingyangmicina intralesional y vincristina intravenosa existen, pero son menos comunes dadas las reacciones adversas asociadas en los bebés.

> Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Investigaciones recientes revelaron que el SRA regula el endotelio del HI y que existe una mayor expresión de uno de sus componentes en el endotelio del HI proliferante. Algunas investigaciones señalaron que el captopril, un inhibidor de la ECA, desempeña un rol en la evolución más rápida del HI, mientras que otros autores encontraron una respuesta de leve a moderada, acelerada e incluso excelente.

> Itraconazol. Tiene el potencial de suprimir la proliferación de HemEC, desencadenar la apoptosis y disminuir la angiogénesis al bloquear el sistema de señalización. Una dosis oral de itraconazol de 5 mg/kg por día resultó en una reducción significativa de las lesiones, pero aún se necesitan más estudios.

Sirolimus. Este inhibidor de mTOR afecta la regulación del ciclo celular y la proliferación de células endoteliales, y actualmente se encuentra en estudio, con resultados poco concluyentes.

El timolol tópico, en su forma de maleato al 0,5%, resulta eficaz para el HI pequeño y superficial. Frecuentemente causa eritema, descamación, erupciones cutáneas, úlceras y eccema. En el tratamiento del HI superficial, se demostró que el propranolol tópico y el timolol tópico eran igualmente efectivos que el propranolol oral. El timolol tópico solo superó al láser, al placebo y a la observación sola.

En un análisis retrospectivo el maleato de timolol administrado mediante nanomicroagujas mostró la mayor eficacia y tasas de curación, menor aparición de reacciones secundarias y menor duración del tratamiento en comparación con otras modalidades.

La terapia con láser se convirtió en una práctica común para los HI y las malformaciones vasculares desde 1980. Argón, diodo, titanilfosfato de potasio (KTP), granate de itrio y aluminio dopado con erbio (Er:YAG), láser de colorante pulsado (PDL) y el granate de itrio y aluminio dopado con neodimio (ND:YAG) se encuentran entre los muchos tipos utilizados con frecuencia. La combinación de la terapia con láser con propranolol sistémico produce mejores resultados y se demostró que la combinación de timolol tópico con el tratamiento con láser es más beneficiosa y tiene menos efectos secundarios.

La intervención quirúrgica está reservada para HI de alto riesgo y se explora la administración directa de fármacos para mejorar su eficacia. Lauromacrogol combinado con triamcinolona en inyección intralesional demostró efectos terapéuticos positivos. Las decisiones de tratamiento dependen de las complicaciones, y la evaluación de un especialista es crucial para los enfoques personalizados.

Comprender el HI requiere conocimiento de su patogénesis, características clínicas y posibles complicaciones. Investigaciones recientes identificaron factores moleculares clave como Hem SC, KIAA1429 y el papel de la hipoxia y el SRA. Variantes específicas de HI como HI-CMD, HHI y síndromes asociados como PHACES y LUMBAR complican más su espectro clínico. El propranolol sigue siendo una terapia fundamental, pero los estudios en curso exploran tratamientos tópicos y sistémicos alternativos, terapia con láser y opciones quirúrgicas, lo que refleja el panorama cambiante de su manejo.

El hemangioma infantil es el tumor vascular más frecuente en pediatría. Esta revisión describe sus manifestaciones, complicaciones y tratamiento, resaltando la importancia del manejo multidisciplinario.  Los factores de riesgo asociados son la prematurez, el bajo peso al nacer y los antecedentes familiares.  Se describen las complicaciones como ulceración, deterioro functional y alteraciones cosméticas. Se revisan los tratamientos disponibles y se remarca que es fundamental el enfoque individualizado.