Eurekas de Van Rood

Eu me beneficiei muito dos fenômenos inexplicáveis ​​que observei ao tratar pacientes. Johannes Joseph van Rood

A história das ciências biomédicas está repleta de exemplos em que essa suculenta interação entre clínica e assistência forma a argamassa para cimentar um saber que finalmente encontra espaço na práxis profissional. Um exemplo óbvio desse curso foi o realizado pelo grande "Jon" van Rood, médico formado pela Universidade de Leiden em 1950, onde praticamente realizou toda a sua carreira.

Após dois anos de estágio no Hospital Presbiteriano de Nova York, em 1952 retornou à sua cidade para se dedicar à Medicina Interna sob a tutela do Prof. Mulder, com certa atração pela Hematologia. Em 1957, foi nomeado chefe do Banco de Sangue, segundo Jon, porque um médico jovem e inexperiente não faria mal em um lugar de pouca proeminência. Ele foi apoiado pelo Dr. van Leeuwen, dotado de um talento natural para trabalhar com tubos, e Dr. Eernisse, responsável pela parte de glóbulos vermelhos e plaquetas. Um trio afetou grandes empresas, com um líder muito inclinado a pensar fora da caixa, somado à colaboração com o Laboratório Central da Cruz Vermelha de Amsterdã, que facilitou a incorporação do teste de Coombs para estudar a sensibilização a grupos sanguíneos. O Banco ampliou sua capacidade operacional devido à criação do departamento de cirurgia cardíaca e consequente aumento da demanda por sangue.

Pouco depois, o interesse pelos aloanticorpos estendeu-se também à série branca, com base na observação do dia-a-dia; especificamente um paciente que comparecia todos os meses para receber transfusões devido à anemia causada pela exposição a gases tóxicos durante a guerra. Cada transfusão foi seguida por uma reação não hemolítica com hipotensão, náusea e calafrios.

O laboratório de Amsterdã confirmou algo já alertado por eles: a existência de aglutininas contra glóbulos brancos extraídos de doadores saudáveis. Avançando na prova de conceito, a referida hiperreatividade não era mais observável se os leucócitos fossem previamente extraídos do material a ser transfundido. Essa descoberta não só possibilitou que a imunohematologia alcançasse um melhor posicionamento na medicina, como também promoveu a realização de pesquisas com o objetivo de obter mais conhecimento sobre tais anticorpos.

Algum tempo depois, a atividade assistencial forneceu os dados que completariam a ideia. Era abril de 1958, quando uma mãe de quatro filhos que dera à luz gêmeos experimentou sangramento pós-parto que exigiu uma transfusão. Após algumas horas, a mãe apresentou calafrios, náuseas e hipotensão, muito compatíveis com essa conhecida reação transfusional. A paciente realmente tinha leucoaglutininas, mas, surpreendentemente, ela não tinha histórico de transfusões anteriores. Se essa não foi a causa da sensibilização, por que não supor que a gravidez esteve envolvida em sua gênese?

Hipótese em mãos, tratava-se de começar a investigar com os soros das mães. Assim, as investigações pioneiras dessa imunogenética nascente, que eventualmente atingiriam a maioridade, finalmente a atingiram. Aliás, aquela mulher tinha anticorpos direcionados aos glóbulos brancos do doador e também aos do marido. Jon publicou as descobertas desses estudos na Nature e, em 1962, obteve seu diploma de Doutor em Medicina cum laude. A tese foi reimpressa várias vezes, e está entre os artigos que fazem a história da área disciplinar.

Os resultados também foram apresentados em Roma durante uma reunião sobre Hematologia e Transfusão realizada em 1958. Visto de longe, foi um estudo que lançou as bases para a descoberta de antígenos leucocitários humanos (Antígenos leucocitários humanos -HLA-, em particular o que mais tarde ser chamado de HLA-Bw4 e -Bw6). Dois outros grupos, um liderado por Jean Dausset (Paris, França) e Rose Payne (Stanford, EUA), também vinham trabalhando no mesmo tema.

A necessidade de avançar em conjunto levou-o a organizar o primeiro Workshop de Histocompatibilidade que teve lugar em Leiden em 1965, que serviu para estabelecer a troca de soros e dados entre os diferentes laboratórios. Tudo apontava para o fato de que a maioria desses antígenos deve pertencer a um sistema genético complexo. Esses antígenos HLA podem até estar envolvidos na rejeição de transplantes. Além disso, uma combinação ideal entre doador e receptor pode favorecer uma melhor aceitação do receptor. Os experimentos de Peter Medawar deram pistas de como proceder. De acordo com os estudos deste britânico, ao trocar um pedaço de pele entre dois coelhos, o enxerto foi rejeitado após 10 dias, enquanto se este procedimento fosse repetido, o fenômeno já era visível no 5º dia.

Em um experimento subsequente, o coelho receptor foi agora injetado intradermicamente (id) com leucócitos do doador e, em seguida, um pedaço de pele do mesmo coelho foi enxertado, com uma aceleração semelhante de rejeição. Se esses leucócitos fossem tão sensibilizantes quanto o enxerto, eles carregariam os mesmos antígenos do transplante. Uma vez formulada a suposição, era essencial reconhecer os antígenos do transplante neste tipo de células e, ao mesmo tempo, determinar se a coincidência antigênica melhorou a aceitação do enxerto. Com os marcos regulatórios da época e com base em uma técnica cirúrgica aprimorada, os mentores da ideia, van Rood na primeira fila, teriam que ser os voluntários, embora outros colegas do hospital também tenham se juntado.

O protocolo consistiu na injeção id de 2 x 10⁸ leucócitos incompatíveis com o receptor para um único antígeno (B7), e duas semanas depois, aplicaram um enxerto de pele de dois doadores não aparentados, um B7- e outro B7+. A sobrevida do enxerto de pele foi de 11 e 6 dias, respectivamente, deixando claro que os antígenos HLA estavam envolvidos nesse fenômeno.

A clínica que nunca descansa trouxe consigo outra situação embaraçosa, mas desta vez a disponibilidade de melhores ferramentas tecnológicas serviu para dar uma resposta um pouco mais eficaz e mobilizadora ao mesmo tempo. Tratava-se de paciente que sangrava profusamente, devido à anemia aplástica causada pelo cloranfenicol.

Graças aos novos desenvolvimentos, a paciente recebeu uma série de transfusões de plaquetas que lhe permitiram superar a condição até que uma gravidez fez o problema e as leucoaglutininas reaparecerem. Àquela altura, já haviam analisado 9 antígenos HLA, então decidiram investigar se algum de seus irmãos (n=8) apresentava teste cruzado de aglutinação leucocitária negativo quando confrontado com o soro do paciente; e assim conseguiram identificar o irmão que possuía plaquetas "boas".

Consciente de que nem todos os receptores de transfusão de plaquetas (com alguns leucócitos clandestinos) tinham parentes compatíveis, van Rood apresentou esses resultados durante uma reunião realizada na Alemanha em 1970, a fim de destacar a necessidade de cooperação internacional para pacientes trombocitopênicos necessitados desta intervenção.

Além dessas admiráveis ​​lacunas de conhecimento, seu laboratório também esteve envolvido no surgimento do transplante de medula óssea (MO), principalmente porque a Universidade de Leiden tinha um contrato com o governo para estabelecer um Instituto de Radiopatologia e Proteção no caso de um acidente nuclear.

Os estudos em camundongos e macacos Rhesus serviram para refinar o objetivo. Em 1968, Jon participou do primeiro transplante alogênico de MO bem-sucedido na Holanda, listado entre os três mais realizados mundialmente, em crianças com imunodeficiência congênita. Envolvido como estava na criação de um registo de doadores de MO, em 1988 fundou a Europdonor que, embora não se tenha tornado uma realidade europeia, foi na Holanda. Alguns anos antes, em 1985, integrou o círculo fundador da Federação Europeia de Imunogenética, exercendo a sua presidência entre 1985 e 1988.

O trabalho de Van Rood também ilustrou do ponto de vista clínico o conceito de restrição genética ligada aos antígenos HLA classe I e classe II, descritos por Zinkernagel e Doherty em modelos experimentais de infecção viral.

Paralelamente e com base no estudo de uma paciente com anemia aplástica que havia recebido um transplante de células-tronco haploidênticas de seu irmão, a nova técnica de linfólise mediada por células permitiu verificar que, embora ambas fossem histocompatíveis em uma região muito importante do HLA, a paciente lisou aproximadamente 50% das células do irmão. Uma investigação que lançou as bases para o estudo de antígenos de histocompatibilidade menor, que teve um impacto posterior na transplantologia, entre outras disciplinas.

Em 1991, o sino da aposentadoria soou. Questionado sobre o que faria da vida, ele disse continuar com seu hobby favorito, nada mais e nada menos que trabalhar. Naquela época, o Departamento de Imunohematologia e o Banco de Sangue contavam com uma equipe de quase 200 pessoas, todas dedicadas ao tema HLA. Sempre dominado pela curiosidade científica e pela sua determinação em apoiar e encorajar os jovens investigadores, continuou a frequentar e a participar em reuniões científicas desde que estivessem ao alcance da sua bicicleta ou carro.

Jon atuou em muitos comitês editoriais, seja como membro do conselho de revisão ou editor-chefe. A lista de prêmios é muito longa, os mais destacados são: o Karl Landsteiner, Robert Koch (ambos em 1977); Lobo de Israel (junto com Jean Dausset e George Snell, em 1978); o Prêmio Peter Medawar (aqui com Jean Dausset e Paul Terasaki, em 1996) e o Rose Payne (1991).

Em 1978, tornou-se membro da Academia Real de Ciências da Holanda, bem como da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos. A Rainha Beatriz concedeu-lhe o grau de Major na Ordem de Cavalaria Oranje Nassau. Faltava um incompreensível, o Prêmio Nobel de Medicina concedido em 1980 a George Snell, Baruj Benacerraf e Jean Dausset.

É difícil imaginar como o que está na categoria de desenvolvimento claramente extraordinário, sustentado por décadas de trabalho frutífero e superlativo, pode ser colocado em segundo plano.

Seu legado é imenso. Jon foi um visionário e pioneiro na descoberta do complexo principal de histocompatibilidade, mas ao mesmo tempo um médico que invariavelmente abordava as questões do ponto de vista do paciente. A serendipidade e esse trânsito entre a clínica e o laboratório foram os grandes motores de suas conquistas, que acabariam por permear o hospital, no jargão de nossos dias “pesquisa translacional”, no mais alto grau de pureza.

Quem o conheceu lembra que era muito caloroso, dotado de um grande sentido de humor e que qualquer conquista era seguida de um excelente jantar com dança incluída. Quando o prêmio consistia em uma quantia em dinheiro, os recursos eram sempre redirecionados para financiar projetos em andamento.

Uma doença vascular o distanciou fisicamente em julho de 2017, aos 91 anos, logo após ter participado do que seria o último de seus apreciados seminários. A passagem de Van Rood por este mundo é um testemunho confiável daquela sábia afirmação de Shakespeare "o destino é quem embaralha as cartas, mas somos nós que jogamos".