Epilepsia: o papel da dieta cetogênica na redução de crises

A epilepsia é um distúrbio neurológico comum que afeta mais de 50 milhões de pessoas em todo o mundo. Apesar do desenvolvimento de muitos novos medicamentos antiepilépticos (ASMs, do inglês antiseizure medications), cerca de um terço dos pacientes não alcança o controle total das crises. A epilepsia farmacorresistente é definida como a falha em atingir a liberdade de crises após tentativas adequadas com dois ASMs tolerados e escolhidos de forma apropriada.

Em crianças, a dieta cetogênica (DC) é um tratamento bem estabelecido para epilepsia farmacorresistente. Ela é uma terapia alimentar caracterizada por alto teor de gordura, quantidade suficiente de proteínas e baixo teor de carboidratos. Cerca de metade das crianças submetidas à dieta alcança uma redução ≥50% nas crises, e 10% chegam à ausência completa.

A DC provoca diversas alterações sistêmicas nos metabólitos circulantes, incluindo níveis elevados de corpos cetônicos e redução nos níveis de glicose. Várias hipóteses têm sido discutidas para explicar os mecanismos do efeito anticonvulsivante da DC, como a ativação de canais de potássio sensíveis ao ATP, o aumento na liberação de neurotransmissores inibitórios no cérebro, como o ácido gama-aminobutírico (GABA) e adenosina, a redução do estresse oxidativo e o aprimoramento da função mitocondrial. No entanto, ainda não está totalmente claro como essas alterações se relacionam com a eficácia contra crises.

Um estudo com crianças comparando metabólitos no líquido cefalorraquidiano (LCR) antes e durante a DC mostrou mudanças significativas em muitos lipídeos e carboidratos, com respostas mais acentuadas nos indivíduos que apresentaram redução nas crises. No entanto, poucos estudos clínicos investigaram as mudanças metabólicas séricas durante a DC, dos quais dois envolveram pacientes com epilepsia.

Por isso, Dahlin e colaboradores (2024) realizaram um estudo prospectivo observacional, utilizando abordagens "ômicas", para investigar as alterações na microbiota intestinal e nos metabólitos séricos relacionados à redução de crises. O metaboloma sérico de crianças com epilepsia farmacorresistente antes e após três meses de tratamento com a dieta cetogênica (DC) foi analisado. As alterações metabolômicas foram correlacionadas à microbiota intestinal e aos desfechos do tratamento, ou seja, à redução das crises.

O estudo incluiu 14 crianças, sendo nove meninas e cinco meninos. A mediana de idade ao início da DC foi de 8,0 anos. A mediana da idade de início da epilepsia foi de 0,6 anos, com 10 crianças apresentando início antes de um ano de idade. A maioria das crianças apresentava múltiplos tipos de crises, as mais comuns foram tônico-clônicas generalizadas e focais com prejuízo de consciência. Antes de iniciar a DC, os pacientes haviam experimentado uma mediana de 6,0 medicamentos antiepilépticos, sendo os mais comuns o ácido valproico e clobazam.

Após três meses de DC, sete crianças (50%) foram consideradas respondedoras, apresentando redução de crises ≥50%, enquanto sete foram não-respondedoras. O nível mediano de β-hidroxibutirato (β-OHB) em respondedores foi de 5,2 mmol/L (Q1 1,0; Q3 5,6) e em não-respondedores foi de 4,9 mmol/L (Q1 4,0; Q3 6,1), sem diferença significativa (teste U de Mann-Whitney).

A análise de variância nos perfis metabolômicos de crianças com epilepsia farmacorresistente mostrou que os fatores significativos com maior valor de R², ou seja, maior variância explicada, estavam relacionados ao tratamento dietético (ponto no tempo e níveis de corpos cetônicos no sangue). A variância explicada aumentou ainda mais quando os pacientes foram agrupados em respondedores e não-respondedores antes e após o tratamento.

Idade ao início do tratamento e alguns ASMs (como valproato [VPA], lamotrigina [LTG] e zonisamida [ZNZ]) também influenciaram os perfis metabolômicos séricos, mas com menor variância explicada em comparação ao tratamento dietético. Outros ASMs, a identificação do paciente e a data de coleta não tiveram efeitos significativos nos perfis.

Foram detectados 995 metabólitos no total, dos quais 345 apresentaram mudanças significativas (p < 0,05, teste t pareado) devido ao tratamento com a DC, e 185 após correção para a taxa de descobertas falsas (fdr).

Os metabólitos que aumentaram mais de 5 vezes durante a DC incluem, conforme esperado, os corpos cetônicos 3-hidroxibutirato (β-OHB) e acetoacetato, além do derivado 3-hidroxibutirilcarnitina. Outros compostos, como acetato, óxido de trimetilamina (TMAO), azelato e ácido heneicosapentaenoico (HPA), também aumentaram, enquanto a trigolenina diminuiu mais de 5 vezes. Conforme esperado, a glicose reduziu significativamente durante a DC devido à restrição do consumo de carboidratos.

Foi investigada a relação entre alterações em metabólitos séricos específicos, micróbios fecais e desfechos do tratamento, calculados como porcentagem de redução de crises. A maioria consistia em lipídeos, mas carboidratos, aminoácidos e peptídeos também foram significativos. As correlações positivas mais fortes com a redução de crises foram observadas com o plasmalogênio 1-(1-enil-palmitoil)-2-linoleoil-GPC (PC P-16:0/18:2) e propionato. Três plasmalogênios estruturalmente relacionados — 1-(1-enil-palmitoil)-2-oleoil-GPC, 1-(1-enil-palmitoil)-2-arachidonoil-GPC e 1-(1-enil-palmitoil)-2-arachidonoil-GPE — também apresentaram correlações positivas significativas individualmente. No entanto, a força e a confiança da correlação aumentaram consideravelmente quando a soma dessas alterações foi analisada, sugerindo que qualquer mudança nesses plasmalogênios pode influenciar as crises.

As correlações negativas mais fortes com a redução de crises foram observadas com o 5-hidroxivalproato, um metabólito do valproato (VPA), e os lipídeos palmitoil-linoleoil-glicerol (2) e 1-estearoil-2-linoleoil-GPI.

As correlações entre a redução de crises epilépticas e as mudanças na abundância de microrganismos fecais foram, em geral, mais fracas, com apenas cinco espécies apresentando p<0,05. Três delas pertencem ao gênero Alistipes, e o aumento em todas as três, juntamente com o aumento de Faecalibacterium prausnitzii, correlacionaram-se positivamente com a redução de crises, enquanto apenas Coprococcus catus mostrou correlações negativas.

Para investigar se algumas das mudanças mais significativas nos metabólitos séricos correlacionadas com a redução de crises estavam associadas a alterações no microbioma intestinal, foi realizado uma análise de correlação de Spearman entre esses metabólitos e todas as 99 espécies microbianas.

No primeiro agrupamento, as correlações positivas mais fortes foram observadas para duas cepas de F. prausnitzii com dois plasmalogênios (1−(1−enil−palmitoil)−2−araquidonoil−GPC, PC P-16:0/20:4; e 1−(1−enil−palmitoil)−2−oleoil−GPC, PC P-16:0/18:1). As duas cepas de Alistipes, Alistipes shahii WAL 8301 e Alistipes communis 5CBH24, que apresentaram as correlações mais fortes com a redução de crises, e Intestinimonas butyriciproducens, correlacionaram-se significativamente com (1−(1−enil−palmitoil)−2−linoleoil−GPC (PC P-16:0/18:2)) – o plasmalogênio com a correlação mais forte com a redução de crises – bem como com sulfato de timol, glicose e os ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs) propionato e valerato. Essas espécies também exibiram as correlações negativas mais fortes com mudanças em metabólitos negativamente associados à redução de crises (por exemplo, gama−glutamilmetionina e N−acetilglucosamina/N−acetilgalactosamina).

Em conclusão, os autores conseguiram correlacionar a redução individual de crises epilépticas a alterações individuais na comunidade do microbiota intestinal e nos metabólitos séricos, com os plasmalogênios mostrando as associações mais fortes. Estratégias antiepilépticas poderiam, então, ser desenvolvidas para promover o aumento de espécies bacterianas e/ou metabólitos séricos positivamente associados à redução de crises, ao mesmo tempo em que limitam a expansão ou reduzem a abundância de bactérias e/ou metabólitos negativamente associados ao desfecho terapêutico. Como um terço dos pacientes com epilepsia sofre de crises farmacorresistentes, novas abordagens terapêuticas são urgentemente necessárias para melhorar a qualidade de vida dos pacientes e cuidadores, bem como para reduzir o impacto socioeconômico da epilepsia.