El icosapento de etilo en el síndrome cardiorrenometabólico

El síndrome metabólico (MetS) ha sido reconocido durante mucho tiempo como un conjunto de factores de riesgo cardiometabólicos que predicen de forma independiente la aparición de eventos de enfermedad cardiovascular (ECV). Sin embargo, la práctica clínica y la investigación epidemiológica continúan revelando la compleja interacción entre múltiples sistemas orgánicos.

En este contexto, ha surgido el concepto del síndrome cardiovascular-renal-metabólico (CKM), un paradigma ampliado que integra la enfermedad renal crónica (ERC) en el espectro del riesgo.

El objetivo de este artículo fue evaluar la evidencia derivada de un análisis post hoc del ensayo REDUCE-IT. Dicho análisis examinó al icosapento de etilo (IPE), un derivado de ácido eicosapentaenoico altamente purificado, para reducir el riesgo de ECV en una cohorte de pacientes con síndrome CKM.

La formalización del síndrome CKM permite a los médicos identificar una población con un riesgo particularmente elevado que podría no ser capturada adecuadamente al considerar únicamente los criterios del síndrome metabólico. Al incorporar la función renal como un componente integral, el CKM se caracteriza como un verdadero "amplificador" del riesgo.

El CKM se define como un trastorno sistémico que consiste en la coexistencia de factores de riesgo metabólicos (p. ej., MetS) en diversos grados de ERC (definida en este análisis como una tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] < 90 mL/min/1,73 m²) en pacientes con ECV o con un riesgo elevado de padecerla.

A nivel mundial, se estima que aproximadamente el 25 % de la población adulta padece síndrome metabólico y un 15 % presenta algún grado de ERC. La confluencia de estas dos condiciones de alta prevalencia representa un desafío de salud pública de primer orden.

Este estudio es un análisis post hoc del ensayo clínico REDUCE-IT. Su diseño busca explorar retrospectivamente la eficacia del IPE en una subpoblación definida por el síndrome CKM.

El ensayo REDUCE-IT original fue un estudio internacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Su objetivo fue evaluar el efecto de 4 g/día de IPE sobre el riesgo cardiovascular en pacientes con hipertrigliceridemia (150-499 mg/dL) y con niveles de colesterol LDL entre 41 y 100 mg/dL, que ya se encontraban en tratamiento estable con estatinas y presentaban ECV establecida o diabetes con factores de riesgo adicionales.

La cohorte específica analizada en este estudio post hoc (n=2860) se caracteriza por los siguientes criterios:

• Pacientes exclusivamente en prevención secundaria (con ECV establecida).

• Con antecedentes de síndrome metabólico (MetS).

• Sin diagnóstico de diabetes al inicio del estudio.

Para evaluar el impacto de la función renal, los pacientes fueron estratificados en tres grupos según su TFGe basal:

• Grupo 1: TFGe < 60 mL/min/1,73 m² (CKM de mayor riesgo).

• Grupo 2: TFGe ≥ 60 a < 90 mL/min/1,73 m².

• Grupo 3: TFGe ≥ 90 mL/min/1,73 m² (MetS con función renal normal, utilizado como grupo de referencia).

El análisis del brazo placebo del estudio confirmó de manera contundente que el síndrome CKM confiere un riesgo de ECV significativamente mayor en comparación con el MetS aislado con función renal normal. Los datos revelaron un gradiente de riesgo directamente relacionado con el deterioro de la función renal:

• Los pacientes con una TFGe < 90 mL/min/1,73 m² (que abarca ambos grupos de CKM) mostraron un aumento del riesgo del 44 % (hazard ratio [HR] 1,44; IC 95 %: 1,05, 1,96; p=0,02) para el criterio de valoración primario en comparación con aquellos con función renal normal.

• Este riesgo se intensificó notablemente en el subgrupo de mayor gravedad. Los pacientes con una TFGe < 60 mL/min/1,73 m² experimentaron un aumento del riesgo del 87 % (HR 1,87; IC 95 %: 1,31, 2,69; p=0,0005) para el mismo criterio.

Tras confirmar el elevado riesgo basal, el análisis se centró en evaluar el impacto del IPE. En el grupo de mayor riesgo (pacientes con CKM y TFGe < 60 mL/min/1,73 m²), el tratamiento con IPE se tradujo en una reducción del riesgo para el criterio de valoración primario (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, revascularización coronaria o angina inestable que requiere hospitalización) y el criterio de valoración secundario (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal).

Adicionalmente, el tratamiento demostró un beneficio coherente en el criterio de valoración secundario clave, con una reducción del riesgo del 48 % (HR 0,52; IC 95 %: 0,35, 0,79; p=0,002). Un NNT de 9 a lo largo del período de estudio indica una eficacia terapéutica alta, sugiriendo que por cada 9 pacientes tratados con IPE en esta cohorte, se previene un evento cardiovascular primario.

El beneficio del IPE en el criterio de valoración primario fue coherente en todos los grupos de función renal. Un valor de p de interacción no significativo (p=0,22) sugiere que la eficacia del tratamiento no varía sustancialmente en función de la TFGe basal, aunque el beneficio absoluto es mayor en los grupos de mayor riesgo basal.

El análisis del IPE sobre los eventos totales (iniciales y recurrentes) en el grupo con TFGe < 60 mL/min/1,73 m² reforzó aún más estos hallazgos. El tratamiento se asoció con una reducción del 46 % en los eventos totales (RR 0,54; p=0,005). Las tasas de eventos acumulados a 5 años fueron diferentes: los pacientes en el grupo placebo experimentaron una tasa de eventos totales del 81 %, en comparación con el 39 % en el grupo tratado con IPE.

Las tendencias observadas en los eventos adversos más relevantes fueron las siguientes:

• Sangrado: Se observó una mayor incidencia de eventos de sangrado en los pacientes asignados a IPE dentro de los subgrupos con menor función renal (TFGe < 60 y ≥ 60 a < 90 mL/min/1,73 m²). Por el contrario, en el grupo con función renal normal, la tendencia se invirtió, con una mayor frecuencia en el grupo placebo.

• Fibrilación/Flutter auricular: La incidencia de fibrilación o flutter auricular adjudicado que requirió hospitalización fue numéricamente superior en los grupos de IPE en comparación con placebo, tanto en el estrato con TFGe < 60 mL/min/1,73 m² (5,2 % vs 2,5 %; p=0,09) como en el de TFGe ≥ 60 a < 90 mL/min/1,73 m² (2,6 % vs 1,5 %; p=0,10), aunque en ningún caso la diferencia alcanzó significación estadística.

Este análisis post hoc del ensayo REDUCE-IT arroja dos hallazgos principales: el síndrome CKM se asocia con un riesgo cardiovascular incremental y progresivo en pacientes con prevención secundaria sin diabetes; y el tratamiento con 4 g/día de IPE reduce sustancialmente este riesgo.

El NNT de 9 en el grupo de mayor riesgo (TFGe < 60 mL/min/1,73 m²) es particularmente convincente y sugiere que esta población se beneficia de manera desproporcionada de la terapia, posicionando al IPE como una herramienta clave en la estrategia de prevención secundaria para pacientes con CKM.

Los datos respaldan de manera cuantitativa el concepto del CKM como un "amplificador de riesgo". Los pacientes de este análisis con CKM (TFGe < 60) no tratados con IPE experimentaron tasas de eventos primarios iniciales (37 %) y totales (81 %) más altas que las observadas en un análisis previo de pacientes con MetS con función renal no especificada (27,7 % y 54,1 %, respectivamente).

Aunque este estudio no fue diseñado para investigar los mecanismos de acción, el beneficio observado probablemente trasciende la reducción de los niveles de triglicéridos. Se postula que las propiedades cardioprotectoras del ácido eicosapentaenoico (EPA), que incluyen la modulación de la inflamación, la reducción del estrés oxidativo y la mejora de la función endotelial, pueden ser particularmente relevantes en este fenotipo de alto riesgo.

La principal limitación es que el análisis se realizó después de la finalización del ensayo y se basó en el síndrome CKM, una entidad definida recientemente. Como tal, los resultados no pueden considerarse confirmatorios.