Anticoagulantes orales directos y su prescripción en pacientes con comorbilidades específicas

Los anticoagulantes orales directos (ACOD) reemplazaron a los antagonistas de la vitamina K para el tratamiento del tromboembolismo venoso (TEV) y la fibrilación auricular (FA) no valvular. Los inhibidores directos del factor Xa (apixabán, edoxabán y rivaroxabán) y los inhibidores directos de la trombina (dabigatrán) son los preferidos porque tienen eficacia comparable, dosificación fija sin monitoreo, menos interacciones y mejores perfiles de efectos adversos.

Los ensayos de fase 3 que llevaron a la aprobación de los ACOD excluyeron varias poblaciones de pacientes cuyas comorbilidades son comunes en la práctica, como el peso corporal extremo, la enfermedad renal o hepática avanzada y la cirugía bariátrica. Debido a que la evidencia disponible es limitada, indicar anticoagulantes a estos pacientes puede ser un desafío. 

La obesidad grave (> 120 kg o IMC ≥ 40 kg/m2) y el bajo peso (< 60 kg o IMC < 18.5 kg/m2) estuvieron subrepresentados en los ensayos. Los estudios demostraron que el peso tiene un impacto mínimo en los perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos de rivaroxabán y apixabán, y un efecto modesto en el dabigatrán.

> Evidencia en TEV

Numerosos estudios de cohortes evaluaron el uso de apixabán y rivaroxabán en pacientes con obesidad grave y TEV o FA y demostraron seguridad y eficacia comparables con los antagonistas de la vitamina K. En un estudio de pacientes tratados con rivaroxabán y con warfarina, aquellos que tomaban rivaroxabán tuvieron un riesgo significativamente menor de recurrencia de TEV y un riesgo similar de sangrado mayor en comparación con quienes tomaban un antagonista de la vitamina K.

Datos observacionales no mostraron diferencias en la recurrencia de TEV, accidente cerebrovascular (ACV) y embolia sistémica entre los ACOD y los antagonistas de la vitamina K en pacientes con obesidad grave. Un análisis de pacientes en tratamiento con apixabán, dabigatrán o rivaroxabán para TEV no halló diferencias en la recurrencia en pacientes de ≥ 120 kg comparados con pacientes < 120 kg.

> Evidencia en la fibrilación auricular

En un análisis post hoc del ensayo ARISTOTLE, en pacientes >120 kg el riesgo de ACV, embolia sistémica y hemorragia mayor fue comparable en quienes recibían apixabán y antagonistas de la vitamina K. Análisis post hoc de otros estudios de FA que incluyeron pacientes con IMC >40 kg/m2 no mostraron evidencia de menor seguridad o eficacia con los ACOD en comparación con los antagonistas de la vitamina K.

Numerosos estudios mostraron que los ACOD tienen mejor seguridad y eficacia que warfarina en pacientes con FA en los extremos del peso corporal. En un metanálisis de pacientes con obesidad y FA, los ACOD, en comparación con los antagonistas de vitamina K, se asociaron con reducciones significativas en ACV isquémico, hemorrágico, embolia sistémica y hemorragia mayor.

Un subanálisis mostró que el edoxabán a dosis bajas resultó en una menor tasa de ACV o embolia sistémica comparado con placebo en pacientes ≥ 80 años con FA que pesaban 45 kg o menos, pero se acompañó de una tasa más alta de hemorragia mayor.

> Recomendaciones de guías

En 2021, la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH, por sus siglas en inglés) actualizó sus recomendaciones para sugerir el uso de rivaroxabán o apixabán para el tratamiento de la TEV en pacientes con un IMC >40 kg/m2 o más de 120 kg, pero recomendó evitar el dabigatrán y el edoxabán por falta de datos.

La guía de 2023 del Colegio Americano de Cardiología y de la Asociación Americana del Corazón no favorece ni desalienta el uso de ACOD para la FA en pacientes con obesidad grave. En pacientes ≤ 60 kg, el uso de apixabán es seguro y se recomienda la reducción de dosis en mayores de 80 años, ante creatinina mayor a 1,5 mg/dl, o en ambos casos.

Todos los ACOD tienen algún grado de eliminación renal, siendo el dabigatrán el más dependiente de la función renal (80 %), seguido por edoxabán (50 %), rivaroxabán (35 %) y apixabán (27 %).

> Evidencia

En pacientes con clereance de creatinina de 30-50 mL/min y TEV o FA, se prefieren los ACOD a los antagonistas de la vitamina K por su eficacia similar y menor tasa de sangrado mayor, particularmente intracraneal.

Los ensayos de fase 3 que permitieron la aprobación de los ACOD para TEV y FA excluyeron pacientes con clearence de creatinina <30 mL/min (para dabigatrán, edoxabán y rivaroxabán) y <25 mL/min (para apixabán). Aunque las etiquetas de la FDA para apixabán y rivaroxabán no excluyeron su uso en la enfermedad renal grave, su seguridad y eficacia son desconocidas.

Los datos clínicos de un metanálisis de pacientes con FA en hemodiálisis mostraron que el uso de ACOD se asoció con una reducción significativa del ACV y una menor tendencia de sangrado mayor en comparación con los antagonistas de la vitamina K. El uso de apixabán en pacientes en diálisis se basa en datos farmacocinéticos y farmacodinámicos limitados.

En un estudio con pacientes en hemodiálisis, la dosis estándar de apixabán produjo niveles mínimos supraterapéuticos (es decir, superiores al percentilo 90 de los niveles previstos para esta misma dosis en pacientes con función renal preservada). Una dosis reducida de apixabán también resultó en una acumulación significativa del fármaco en estado estacionario, pero la exposición al fármaco fue comparable a la de la dosis estándar en pacientes con función renal preservada. Los datos de un estudio con pacientes en diálisis peritoneal también han mostrado una amplia variación en el rango de concentración de apixabán.

> Recomendaciones basadas en la función renal

En pacientes con TEV agudo y clearence de creatinina de 15-30 mL/min, se recomienda rivaroxabán en base a datos farmacológicos y análisis post hoc.

Las guías de consenso no recomiendan apixabán en pacientes con insuficiencia renal en tratamiento con diálisis. En pacientes con FA y clearence de creatinina de 15-30 mL/min, la guía del Colegio Americano de Cardiología y la Asociación Americana del Corazón de 2023 recomienda dosis estándar o reducidas de apixabán, dosis reducidas de rivaroxabán y dosis estándar de dabigatrán y edoxabán. Para pacientes con clearence de creatinina <15 mL/min o en hemodiálisis, se puede considerar una dosis estándar o reducida de apixabán o rivaroxabán, mientras que dabigatrán y edoxabán están contraindicados.

> Resumen

Para TEV agudo en la enfermedad renal, se justifica evitar todos los ACOD en la enfermedad renal en etapa terminal y en pacientes en diálisis. Edoxabán a dosis reducida y apixabán a dosis estándar pueden usarse para pacientes con grave deterioro renal, pero se deben evitar rivaroxabán y dabigatrán.

En pacientes con FA y enfermedad renal en etapa terminal o diálisis, se puede utilizar dosis estándar o reducida de apixabán o una dosis reducida de rivaroxabán, pero no se aconseja dabigatrán y edoxabán. Para la insuficiencia renal severa, se podría utilizar una dosis estándar o reducida de apixabán y edoxabán. Todos los ACOD pueden usarse en pacientes con TEV o FA y deterioro renal leve a moderado. 

La cirrosis hepática aumenta el riesgo de trombosis y hemorragia, lo que hace que la anticoagulación sea desafiante. Los ACOD son metabolizados en parte por el hígado, y la disfunción hepática puede amplificar el riesgo de hemorragia. Las pruebas de ACOD excluyeron pacientes con enfermedad hepática avanzada y faltan ensayos específicos.

> Recomendaciones de las guías basadas en la clasificación de Child-Pugh

La guía ISTH 2024 ofrece recomendaciones sobre anticoagulación para el TEV y la FA en pacientes con cirrosis. Para Child-Pugh A o B y TEV, se sugiere la heparina de bajo peso molecular o un antagonista de vitamina K.

Para pacientes con Child-Pugh C se debe utilizar solo heparina de bajo peso molecular o como puente a un antagonista de vitamina K en aquellos con un RIN en la línea de base. Los anticoagulantes no deben indicarse en caso de trombocitopenia moderada secundaria a enfermedad hepática avanzada, pero, con un recuento de plaquetas inferior a 50×109/L, se aconseja la toma de decisiones según el caso.

Para pacientes con Child-Pugh A o B y FA, se recomienda la anticoagulación con ACOD a dosis estándar. Sin embargo, en pacientes Child-Pugh C con FA, hay evidencia insuficiente para evaluar riesgos y beneficios para la prevención del ACV.  

La guía del Colegio Americano de Cardiología y la Asociación Americana del Corazón de 2023 recomienda evitar el rivaroxabán en pacientes con cirrosis Child-Pugh B y FA. Los estudios farmacocinéticos de rivaroxabán mostraron un aumento del área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo y un aumento en la concentración plasmática del fármaco, potenciando el riesgo de hemorragia.

> Resumen

Para el TEV y la FA en la enfermedad hepática, los ACOD son agentes razonables en los casos con Child-Pugh A y B. La única excepción es el rivaroxabán, que debe evitarse en Child-Pugh B por perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos desfavorables. Los ACOD deben evitarse en Child-Pugh C por falta de datos. 

Los cambios anatómicos de la cirugía bariátrica pueden alterar la biodisponibilidad de los ACOD al disminuir las superficies de absorción, reducir la ingesta calórica o ambas. Los datos específicos sobre el uso de los ACOD después de la cirugía bariátrica son limitados. Para pacientes con FA sometidos a cirugía bariátrica, los datos de seguridad y eficacia de los ACOD son comparables con los de los antagonistas de la vitamina K. 

> Recomendaciones basadas en el procedimiento bariátrico

Mientras que las guías de la Sociedad Americana de Hematología de 2020 recomiendan no usar ACOD en pacientes sometidos a cirugía bariátrica, la declaración del ISTH de 2021 ofrece un enfoque más flexible. Sugiere que los ACOD deben evitarse en el ámbito agudo después de la cirugía bariátrica por al menos 4 semanas. Se puede usar terapia parenteral para garantizar una anticoagulación predecible.

Todos los ACOD se pueden usar en pacientes con banda gástrica porque la anatomía gastrointestinal se preserva. El apixabán podría usarse en pacientes sometidos a cirugía de manga gástrica debido al duodeno intacto, pero no hay datos que respalden su seguridad y eficacia. Rivaroxabán y dabigatrán deben ser evitados porque se absorben predominantemente en el estómago. Edoxabán requiere un ambiente ácido para una absorción óptima, que puede ser alterada por la gastrectomía.

Dada la falta de datos prospectivos, se deben evitar todos los ACOD después de un bypass gástrico en Y de Roux y de una derivación biliopancreática con cruce duodenal debido a la absorción inadecuada por pérdida extensa del estómago y la porción proximal del intestino delgado. 

Los ACOD se convirtieron en el tratamiento preferido para el TEV y la FA por eficacia favorable, seguridad y facilidad de uso en comparación con los antagonistas de la vitamina K. Pero el uso en la práctica real de los ACOD en poblaciones específicas, incluyendo aquellos con peso extremo, enfermedad renal y hepática avanzada, y cirugía bariátrica, presenta desafíos únicos.

Resumen objetivo: María José Chiolo