Eixo cérebro-intestino na doença de parkinson: como a constipação prediz o declínio cognitivo

Evidências crescentes sugeriram que a disfunção gastrointestinal (GI) pode representar uma manifestação precoce da doença de Parkinson (DP), refletindo potencialmente em uma fisiopatologia neurodegenerativa subjacente ao longo do eixo cérebro-intestino, cuja compreensão completa ainda é um desafio científico. Essa disfunção do trato gastrointestinal, com especial destaque para a constipação, pode preceder os sintomas motores clássicos da doença em décadas, acometendo até 60% dos pacientes e sustentando a hipótese de que a fase prodrômica da DP possa ter início no próprio intestino. Adicionalmente, outras disfunções menos frequentes, porém clinicamente significativas, como disfagia, gastroparesia e hipersalivação, também foram descritas no contexto da doença.

Essa associação ganha força ao se observar que os sintomas gastrointestinais parecem estar intimamente conectados aos processos neurodegenerativos que baseiam o declínio cognitivo e a demência na DP. A patologia da alfa-sinucleína, que é a marca neuropatológica característica da DP, é identificada não apenas no sistema nervoso central (SNC), mas também amplamente distribuída por todo o sistema nervoso entérico (SNE). Esse acometimento duplo pode comprometer a comunicação bidirecional do eixo cérebro-intestino, participando ativamente tanto da disfunção autonômica quanto da neurodegeneração. Como consequência clínica, sugere-se que pacientes com DP que apresentam constipação grave e disautonomia enfrentam taxas significativamente maiores de morbidade e mortalidade.

Apesar dessas correlações, a relação exata entre a disfunção gastrointestinal e o declínio cognitivo na DP permanece pouco esclarecida na literatura médica. Por isso. Diante dessa lacuna, Ho et al., (2026) realizaram uma revisão com o objetivo de avaliar se pacientes com DP que apresentam sintomas gastrointestinais e constipação manifestam uma progressão mais acentuada do comprometimento cognitivo, mensurada pela variação na escala Montreal Cognitive Assessment (MoCA) ao longo de um período de seguimento de cinco anos. Além disso, determinaram a prevalência dos sintomas gastrointestinais e avaliaram se a presença de constipação foi associada a um risco aumentado de desenvolvimento de demência propriamente dita.

A revisão sistemática e meta-análise foi conduzida em conformidade com as diretrizes do PRISMA 2009 e as definições da Colaboração Cochrane. Os pesquisadores realizaram uma busca eletrônica abrangente nas bases de dados MEDLINE, Cochrane e Embase, cobrindo o período desde a criação de cada banco de dados até 1º de dezembro de 2023. Foram incluídos estudos conduzidos em pacientes com DC que forneciam dados sobre a prevalência, o risco relativo com intervalo de confiança de 95% (IC 95%) ou a avaliação de sintomas gastrointestinais. Embora o termo "sintomas gastrointestinais" tenha sido adotado de forma ampla para abranger constipação, disfagia e manifestações de sobreposição autonômica (como salivação e sialorreia), os autores estabeleceram a constipação como o principal desfecho de interesse.

A extração de dados e a avaliação da qualidade metodológica foram realizadas de forma independente por dois revisores. A qualidade metodológica dos estudos observacionais foi quantificada por meio da Escala de Newcastle-Ottawa.  Um dos desafios metodológicos foi a heterogeneidade das ferramentas utilizadas para avaliar os sintomas gastrointestinais nos diferentes estudos incluídos, os quais recorreram a escalas baseadas em questionários como a SCOPA-AUT (focada em disfunções autonômicas), a NMSS (escala de sintomas não motores) e a UPDRS/MDS-UPDRS (escala unificada de avaliação da doença de Parkinson). Para contornar essa variabilidade e o potencial viés de medição, os pesquisadores padronizaram as avaliações analisando as mudanças ou diferenças nas pontuações ao longo do tempo (valores delta), em vez de comparar escores absolutos. Por fim, o comprometimento cognitivo e sua progressão foram operacionalizados por meio do cálculo do "delta MoCA", definido como a diferença entre a pontuação final na escala MoCA e a pontuação inicial após um período de seguimento de cinco anos.

No total, foram incluídos 27 estudos, totalizando uma amostra de 7.042 pacientes com DP. A faixa etária média dos participantes variou de 54 a 89 anos, com uma representação geográfica global expressiva composta por 20 nações diferentes, destacando-se contribuições significativas dos Estados Unidos, Reino Unido, Índia, Portugal, Itália, Noruega e Austrália. Na avaliação da qualidade metodológica realizada pela Escala de Newcastle-Ottawa, a maioria dos estudos de coorte e transversais foi considerada de qualidade aceitável a boa, garantindo um baixo risco de viés seletivo ou de medição para as análises subsequentes.

No que se refere à prevalência combinada das manifestações clínicas, a análise revelou que os sintomas gastrointestinais gerais acometeram 33,15% dos pacientes com DP, com uma variação individual relatada de 20,0% a 90,9%. Ao analisar os sintomas de forma isolada, a constipação consolidou-se como o distúrbio mais prevalente, afetando 31,72% da população. Em contrapartida, outras disfunções de sobreposição autonômica foram menos frequentes: a disfagia apresentou uma prevalência combinada de 9,26% e a sialorreia (hipersalivação) foi registrada em apenas 2,22% dos casos.

Quanto às variáveis cognitivas gerais, a prevalência combinada de demência foi de 44,48%. Ao investigar a associação entre a presença de disfunção gastrointestinal e o risco de demência associada à doença de Parkinson (DDP), a meta-análise demonstrou um achado inicial estatisticamente significativo. Pacientes que apresentavam sintomas gastrointestinais basais exibiram uma probabilidade significativamente maior de coexistência de demência. Em termos de dados absolutos extraídos de quatro estudos que avaliaram esse desfecho, a taxa de demência foi de 19,7% entre aqueles com queixas gastrointestinais, em comparação com 14,6% no subgrupo sem esses sintomas. Contudo, a análise longitudinal de acompanhamento de cinco anos revelou que a presença inicial de manifestações gastrointestinais não esteve associada a um aumento subsequente na prevalência de demência ao término do período.

O resultado mais robusto e clinicamente relevante do estudo emergiu da análise focada no papel da constipação como um marcador preditivo para o declínio cognitivo progressivo. Na análise de subgrupo, os pacientes que apresentavam constipação no início do estudo manifestaram uma progressão significativamente pior do comprometimento cognitivo. Esse declínio foi quantificado por uma redução média de 1,259 pontos na pontuação do MoCA ao longo do seguimento de cinco anos. Em contrapartida, os pacientes que iniciaram o acompanhamento sem constipação apresentaram uma deterioração cognitiva substancialmente menor e sem significância estatística, com uma redução média de apenas 0,452 pontos. Embora a correlação direta entre a presença de constipação e a variação numérica do MoCA tenha sido de -0,807, essa associação isolada não atingiu significância estatística no modelo de subgrupo.

Em conclusão, Ho et al., (2026) indicaram de forma consistente que os sintomas gastrointestinais foram prevalentes na DC e foram associados a um risco elevado de comprometimento cognitivo. Em particular, a presença e o agravamento da constipação demonstraram uma correlação significativa com trajetórias de declínio cognitivo mais acentuadas ao longo de um acompanhamento de cinco anos. Por outro lado, o papel exato de outras manifestações gastrointestinais na velocidade ou na gravidade desse declínio cognitivo permanece incerto. Embora este estudo não estabeleça uma relação de causalidade direta, os resultados reforçam a relevância clínica de monitorar ativamente a constipação em pacientes com Parkinson como um potencial indicador de risco para a deterioração cognitiva.