Doenças metabólicas e inflamação hepática

A doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica (MAFLD) tem aumentado nos últimos anos, com uma prevalência global estimada de 25%. Independentemente do consumo de álcool ou de outras hepatopatias, a doença é impulsionada principalmente pela disfunção metabólica.

A patogênese subjacente à MAFLD envolve uma multiplicidade de processos interligados. Alguns, como resistência à insulina, sobrecarga lipídica e lipotoxicidade, já estão bem estabelecidos. No entanto, o conhecimento sobre outros, como os processos inflamatórios, está em evolução.

Os receptores do tipo Toll (TLRs) são receptores relacionados a padrões moleculares que ativam o sistema imunológico inato ao reconhecer padrões moleculares associados a patógenos invasores.

O TLR4 é particularmente crucial na ativação de vias intracelulares e fatores de transcrição que produzem fatores pró-inflamatórios, regulando a resposta imunológica. Diversos estudos demonstraram que o TLR4 facilita a ocorrência de esteatose por meio da ativação da via NF-κB/MAPKs e da geração de citocinas pró-inflamatórias, como IL-6 e TNF-α. O TLR4 também tem sido associado à fibrose hepática e ao câncer hepatocelular na MAFLD.

Além disso, o TLR4 pode exacerbar o acúmulo de lipídios no processo da MAFLD. A polarização inflamatória de macrófagos e células de Kupffer tem demonstrado contribuir para a MAFLD. Os macrófagos podem ser categorizados em dois fenótipos: M1 para polarização clássica e M2 para polarização alternativa, que exercem efeitos pró-inflamatórios e anti-inflamatórios, respectivamente. Dentre eles, a polarização M1 pode promover significativamente a síntese e o acúmulo de lipídios nos hepatócitos primários por meio da regulação positiva da via de sinalização TLR4/NF-κB.

A resistência à insulina (RI) é um fator crucial na MAFLD, pois reduz a sensibilidade à insulina no fígado e no tecido adiposo, o que leva ao acúmulo de lipídios e à lipogênese de novo. Além disso, promove o aumento da lipólise, que libera ácidos graxos livres que eventualmente chegam ao fígado, causando sobrecarga de gordura nos hepatócitos. A ativação das vias de sinalização TLR4 agrava ainda mais a condição ao promover a expressão de fatores pró-inflamatórios, que ativam, respectivamente, a via de sinalização JAK/STAT3 e a via JNK-IKKβ-NF-κB. Essa ativação combinada leva à liberação de vias de sinalização de citocinas, que pioram a IR hepática. Pesquisas também demonstraram que ácidos graxos não esterificados podem ativar a via de sinalização TLR4/NF-κB e piorar o MAFLD ao reduzir a sensibilidade à insulina.

Distúrbios na microbiota intestinal são uma patogênese proeminente da MAFLD, incluindo principalmente alteração na composição da microbiota intestinal, mudanças na sua abundância e danos à barreira do epitélio do intestino. Assim, o eixo intestino-fígado desempenha um papel fundamental na patogênese da doença. Quando a barreira intestinal é comprometida, as bactérias, os microrganismos e/ou seus componentes translocam-se através do epitélio intestinal, alcançando o fígado e causando inflamação e respostas oxidativas que contribuem para a sua fisiopatologia. Da mesma forma, uma dieta rica em gordura pode aumentar significativamente a expressão de TNF-α, TLR-2, TLR-4, IL-6 e NF-κB no fígado e no íleo, alterando a composição da microbiota intestinal e a abundância relativa de algumas delas o que promove a esteatose. Por fim, a composição alterada da microbiota intestinal pode aumentar fatores pró-inflamatórios como TNF-α e IL-6, através da ativação das vias de sinalização TLR4.

O estresse oxidativo e seu desbalanço redox são um dos fatores patogênicos da MAFLD. Quando a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) excede a capacidade dos antioxidantes de desintoxicá-las, essas moléculas podem causar danos ao metabolismo lipídico normal. Durante a lesão hepática, o estresse oxidativo desencadeia a ativação dos fatores de transcrição redox NF-κB e AP-1, levando a um ciclo vicioso de resposta inflamatória e ativação das vias de morte celular.

Figura 1: Mecanismo das vias de sinalização do TLR4 na MAFLD: a. Distúrbio metabólico lipídico. b. Resposta imunológica. c. Resistência à insulina (IR). d. Estresse oxidativo. e. Distúrbio da microbiota intestinal. Imagem retirada de Ren e colaboradores (2023).

Atualmente, não existe um padrão unificado para estratégias de tratamento eficazes para MAFLD. As opções clínicas geralmente dependem de mudanças no estilo de vida, perda de peso e exercícios estruturados. Como um elo chave no MAFLD, as estratégias de tratamento que visam as vias de sinalização TLR4 incluem diversos medicamentos, como extratos vegetais, probióticos, bem como medicamentos comumente usados, como antagonistas dos receptores ativados por proliferador de peroxissoma (PPAR) e agonistas do receptor farnesoide X (FXR).

> Extratos vegetais

Estudos demonstraram que certos extratos de chá, como o extrato de chá Liupao; epigalocatequina galato; pentoxifilina; compostos flavonoides, extrato de sementes de Camellia oleifera e ginseng preto podem reduzir à RI, melhorar a microecologia intestinal e mitigar a progressão do MAFLD por meio da regulação negativa da transdução da via de sinalização TLR4/MyD88/NF-κB, além de reduzir os níveis de TNF-α, IL-6 e TGF-β.

Além disso, alginato de sódio, vanilamida do ácido pelargônico, cafeína, isoglicirrizinato de magnésio, inulina e cetona de framboesa demonstraram reduzir os níveis de fatores pró-inflamatórios TNF-α, IL-6 e IL-1β, melhorando a microecologia intestinal e inibindo a transdução da via de sinalização TLR4/NF-κB/NLRP3, contribuindo para a inibição da progressão da MAFLD.

> Medicamentos

O antagonista do PPARγ GW9662 pode atenuar o desenvolvimento da MAFLD ao regular negativamente a ativação da sinalização dependente de LPS na via TLR4/NF-κB. Da mesma forma, o inibidor de PPARδ GW0742 reduz a expressão da via TLR4/MyD88 induzida por LPS, ajudando a diminuir a inflamação ao bloquear a ativação da fosforilação de IKKα e NF-κB.

Além disso, o FXR atua como um sensor de ácidos biliares, responsável pela homeostase desses compostos. Ele pode regular o metabolismo glicolipídico. Estudos indicaram que o ácido obeticólico, um agonista do receptor FXR, pode melhorar a expressão de proteínas de junção estreita (TJ) e proteger a integridade intestinal, interferindo na indução de autofagia após a inativação de TLR4/TGF-β1.

> Probióticos

O papel da microbiota intestinal no MAFLD tem recebido crescente atenção nos últimos anos, especialmente em relação ao impacto no eixo intestino-fígado. A suplementação com probióticos pode promover a homeostase da microbiota intestinal, melhorar a integridade da barreira intestinal e atenuar a produção de citocinas pró-inflamatórias.

Diversas cepas específicas de probióticos, como Lactobacillus kefiranofaciens ZW3, L. rhamnosus, Pediococcus acidilactici, Bifidobacterium adolescentis e Grifola frondosa são consideradas eficazes no tratamento. Esses reduzem a liberação de fatores inflamatórios, melhoram a resistência à insulina (IR) e restauram o metabolismo lipídico.

As vias de sinalização do TLR4 contribuem significativamente para diversos fatores no progresso do MAFLD. Medicamentos, suplementos probióticos e fitoterápicos, além de mudanças no estilo de vida demonstraram eficácia na redução do MAFLD por meio da modulação dessas vias. Mais pesquisas clínicas são necessárias para explorar as funções, mecanismos e abordagens terapêuticas envolvendo as famílias de TLR no contexto do MAFLD. Esses estudos fornecerão informações valiosas para o diagnóstico e tratamento dessa condição.