Diagnóstico e estadiamento da Doença de Alzheimer

Um grupo de trabalho convocado pela Associação de Alzheimer publicou recentemente uma revisão sobre os critérios de diagnóstico e estadiamento da doença de Alzheimer. Esse trabalho foi uma atualização das publicações de 2011 e 2018.  Essa foi motivada por dois grandes desenvolvimentos na área: a aprovação regulatória dos primeiros agentes terapêuticos direcionados à doença de Alzheimer (DA) e o desenvolvimento de biomarcadores sanguíneos precisos para a patologia.

Os critérios revisados baseiam-se em vários princípios centrais. A Doença de Alzheimer é definida como um processo biológico que é detectável inicialmente por biomarcadores anormais de suas características neuropatológicas definidoras (placas de β-amiloide e emaranhados neurofibrilares de tau) quando o indivíduo é assintomático. A doença progride biologicamente durante o período pré-clínico e, quando uma carga patológica suficiente é atingida, os sintomas aparecem e, em seguida, progridem. Todo o curso da doença pode se estender por até 30 anos.

Nos critérios revisados, os biomarcadores foram categorizados em:

·       centrais das alterações neuropatológicas da DA (específicos para Doença de Alzheimer);

·       inespecíficos (não são próprios da DA, mas importantes na patogênese, como biomarcadores de inflamação ou ativação imunológica e neurodegeneração);

·        e de co-patologias comuns que não são da DA (como doença cerebrovascular e doença neuronal da alfa-sinucleína .

Os biomarcadores principais da Doença de Alzheimer se enquadram nas seguintes categorias:

·       da via de proteinopatia de β-amiloide (rotulados como ‘A’);

·       de tau fosforilada e secretada no biofluido, que se tornam anormais no início do processo da doença (T1);

·        da patologia neurofibrilar de tau que se tornam anormais em estágios mais tardios da doença (rotulados como ‘T2’).

Eles foram divididos em dois núcleos: os do núcleo 1 (A e T1) definem o estágio inicial da Doença de Alzheimer que pode ser detectado in vivo. Os seus níveis anormais são suficientes para estabelecer um diagnóstico da doença e orientar a tomada de decisões clínicas. Os do núcleo 2 (T2) geralmente não são utilizados como testes isolados para o diagnóstico da Doença de Alzheimer, mas, quando combinados com os do núcleo 1, podem ser usados para estadiar a gravidade biológica da doença e fornecer informações prognósticas (Tabela 1).

Tabela 1: Categorização e uso pretendido dos biomarcadores centrais na Doença de Alzheimer.

Um teste de biomarcador anormal do núcleo 1 é diagnóstico para a Doença de Alzheimer. Atualmente, os seguintes métodos são considerados adequados para esse propósito: tomografia por emissão de pósitrons (PET) de amiloide; a razão de Aβ42 para Aβ40 no líquido cefalorraquidiano (LCR) (Aβ42/40); a razão de tau fosforilada na treonina 181 (p-tau181) para Aβ42 (p-tau181/Aβ42); a razão de tau total (t-tau) para Aβ42 (t-tau/Aβ42); e ensaios plasmáticos precisos.

No entanto, os critérios revisados delineiam importantes advertências em relação ao diagnóstico, especialmente no uso de biomarcadores plasmáticos. A principal dessas é a exigência de uma precisão diagnóstica mínima (90% ou mais) em relação a um padrão de referência aceito no contexto de uso pretendido (que inclui uma descrição da população de uso pretendido). Os ligantes de PET de amiloide e os ensaios de LCR listados na Tabela 1 receberam aprovação regulatória nos Estados Unidos e na União Europeia; os primeiros foram validados em comparação com autópsias e os últimos em comparação com PET de amiloide.

Embora nenhum ensaio plasmático tenha recebido aprovação regulatória até o momento, espera-se que isso mude em breve, já que alguns (como o p-tau217) demonstraram precisão diagnóstica equivalente aos ensaios de LCR aprovados.

Uma segunda advertência importante foi em torno do papel do clínico. O diagnóstico biológico da Doença de Alzheimer deve auxiliar, em vez de substituir, a avaliação clínica de indivíduos com comprometimento cognitivo. O teste de biomarcadores deve ser realizado somente sob a supervisão de um clínico.

Os critérios revisados descreveram esquemas separados para estadiar a gravidade biológica da Doença de Alzheimer e a dos sintomas clínicos. O biológico foi baseado na ordem dos eventos dos biomarcadores na história natural da doença, a partir de pesquisas observacionais. Um sistema em quatro pontos (A–D) foi delineado, que pode ser realizado por meio de PET de amiloide e tau, por biofluidos do núcleo 1 e PET de tau, ou por uma abordagem baseada em biofluidos. O da gravidade dos sintomas clínicos foi baseado em uma escala numérica de seis pontos que varia de assintomático (estágio 1) a demência grave (estágio 6). A integração desses esquemas foi descrita utilizando a rotulagem alfanumérica (por exemplo, estágio 1A, 4D, e assim por diante).

Embora os estágios clínicos geralmente piorem com o aumento dos estágios biológicos, os critérios revisados reconheceram que desajustes entre eles ocorrem com frequência. Isso acontece porque a Doença de Alzheimer é apenas uma das várias patologias que subjazem ao declínio cognitivo e à demência em indivíduos mais velhos; os outros três distúrbios mais comuns são a doença cerebrovascular, a doença neuronal de α-sinucleína e a encefalopatia relacionada à idade. Indivíduos com uma ou mais dessas patologias provavelmente terão um estágio clínico pior do que o esperado para seu estágio biológico. Por outro lado, indivíduos com resiliência excepcional ou reserva cognitiva podem ter um estágio clínico melhor.

O termo Doença de Alzheimer é entendido por muitos na sociedade e na medicina geral como sinônimo de demência. Muitas pessoas pensam na patologia como um comprometimento progressivo que leva à perda da independência funcional em pessoas mais velhas, independentemente da etiologia. Uma crítica comum aos critérios revisados foi que, para evitar confusão por parte do público, o termo Doença de Alzheimer deveria ser usado para descrever a demência de todas as causas, ignorando a distinção entre etiologia (patobiologia) e sintomas (resultado da patobiologia).

A posição do comitê foi que isso não só é cientificamente impreciso, mas também prejudicial. A etiologia ou etiologias subjacentes aos sintomas clínicos devem ser compreendidas e diagnosticadas com precisão para possibilitar tratamentos eficazes. Embora a enfermidade seja a condição patológica mais comum subjacente ao comprometimento cognitivo progressivo em pessoas mais velhas, patologias que não são da Doença de Alzheimer também são comuns. A síndrome típica associada à patologia (um comprometimento progressivo da memória que avança para outros domínios cognitivos) também pode ser causada por enfermidades comuns que não são da Doença de Alzheimer, muitas vezes em combinação. Por exemplo, em ensaios clínicos iniciais de imunoterapia com β-amiloide em que a elegibilidade foi baseada em um diagnóstico clínico tradicional da Doença de Alzheimer sem confirmação biológica, 30% dos indivíduos apresentaram exames de PET de amiloide normais, o que significa que quase um terço dos participantes desses ensaios não tinha a doença para a qual estavam sendo tratados. A posição do comitê foi que a terapia direcionada a um alvo biológico requer a confirmação tanto em ensaios clínicos quanto na prática clínica. Assim, a Doença de Alzheimer deve ser definida por sua biologia para que avanços médicos possam ser feitos.

Outra crítica feita a atualização foi que um diagnóstico de Doença de Alzheimer deve exigir a presença tanto de biomarcadores anormais quanto de sintomas clínicos. O argumento foi que a Doença de Alzheimer pré-clínica não é um conceito válido e que indivíduos assintomáticos com biomarcadores anormais deveriam ser rotulados como 'em risco' para a doença. O raciocínio é que muitos desses não desenvolverão sintomas em suas vidas. O argumento continuou afirmando que rotular tais indivíduos com uma doença pode causar danos psicológicos, financeiros ou sociais sem potencial de benefício.

O comitê apresentou uma visão diferente.  Primeiro, doenças são rotineiramente diagnosticadas em outras áreas da medicina enquanto os pacientes estão assintomáticos. Portanto, realizar ensaios clínicos em pessoas com Doença de Alzheimer pré-clínica é considerado uma abordagem voltada para o futuro para identificar os meios mais eficazes de retardar ou prevenir o início dos sintomas.

Segundo, embora seja verdade que muitos indivíduos assintomáticos com biomarcadores anormais de Alzheimer não experimentarão sintomas em suas vidas, isso se deve ao aumento das taxas de mortalidade de todas as causas com a idade avançada, e não porque a patologia é benigna no período pré-clínico. A posição do comitê foi que indivíduos assintomáticos que possam experimentar sintomas merecem tratamento assim que estes forem aprovados para a população pré-clínica.

Terceiro, os critérios revisados foram criticados por advogar a triagem da população geral com biomarcadores da Doença de Alzheimer, o que poderia colocar pessoas assintomáticas que testam positivo em uma posição de potencial dano sem benefício. No entanto, os critérios são muito claros ao afirmar que, como nenhum tratamento ainda foi aprovado para pessoas assintomáticas, o teste de biomarcadores não deve ser realizado nessa população fora do contexto de estudos de pesquisa observacional ou terapêutica. Isso pode mudar no futuro, no entanto, dependendo dos resultados dos ensaios em andamento.

Foi levantada a crítica de que os biomarcadores plasmáticos são muito novos para serem utilizados clinicamente e não foram testados adequadamente em todas as populações representativas. Embora o comitê reconheça que sejam um desenvolvimento recente, também foram delimitados critérios rigorosos que os biomarcadores plasmáticos precisam atender. O comitê endossou fortemente a necessidade de teste e avaliação prospectiva de biomarcadores plasmáticos em populações mais representativas.

Alguns críticos afirmaram que definir a Doença de Alzheimer por meio de um biomarcador anormal do núcleo 1 é uma mudança em relação à definição neuropatológica aceita, que requer a presença tanto de placas de β-amiloide quanto de emaranhados de tau. A aprovação regulatória dos ligantes de PET de amiloide foi baseada em sua capacidade de detectar placas neuríticas de β-amiloide moderadas a frequentes na autópsia e não em ambas as placas e emaranhados, enquanto a de ensaios de LCR foi baseada em sua capacidade de diferenciar exames de PET de amiloide normais de anormais. Assim, o argumento desses críticos é que definir a Doença de Alzheimer pela presença de biomarcadores anormais do núcleo 1 não captura completamente o padrão neuropatológico que requer emaranhados de tau além das placas de β-amiloide. No entanto, os exames de PET de amiloide (e, portanto, os substitutos biofluidos) não conseguem detectar de forma confiável níveis leves da patologia da Doença de Alzheimer; eles podem detectar placas neuríticas moderadas a frequentes, mas não placas escassas. Dado que quase todos (mais de 90%) dos indivíduos com placas neuríticas moderadas a frequentes na autópsia (e, portanto, biomarcadores anormais do núcleo 1) também terão patologia suficiente de emaranhado neurofibrilar para atender aos critérios de um diagnóstico patológico de mudança neuropatológica de Doença de Alzheimer intermediária a alta, diagnosticar a patologia com base em biomarcadores anormais do núcleo 1 será quase sempre consistente com o padrão de referência neuropatológico aceito para a doença.

Muitos no campo da Doença de Alzheimer estão otimistas quanto às perspectivas de melhorar o atendimento aos pacientes. Os recentes avanços na capacidade de diagnosticar e tratar a patologia prenunciam um ciclo virtuoso em que melhorias nos métodos de diagnóstico possibilitam abordagens de tratamento mais sofisticadas, que, por sua vez, direcionam avanços nos métodos de diagnóstico. No entanto, um princípio imutável é que um tratamento eficaz sempre dependerá da capacidade de diagnosticar e classificar a biologia que impulsiona o processo da doença.