Añadir dapagliflozina a la restricción calórica aumenta las tasas de remisión de diabetes tipo 2

La diabetes tipo 2 es un problema de salud pública mundial. En el ensayo DiRECT, los participantes con diabetes de hasta seis años de evolución se sometieron a una intervención dietética intensiva.

La remisión de la diabetes (definida como una hemoglobina glucosilada (HbA1c) <6,5 % tras al menos dos meses sin tratamiento con antidiabéticos) se logró en el 46 % del grupo de intervención, con una reducción media del peso corporal del 10 %. Sin embargo, la estrategia de una dieta muy baja en energía en la atención habitual sigue siendo un reto.

La cirugía bariátrica es el método más eficaz para perder peso y puede lograr una remisión de la diabetes del 60 al 70 % en pacientes obesos, pero esta opción no goza de amplia aceptación debido a su elevado costo y a los riesgos de efectos adversos a corto y largo plazo. 

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2) (fármacos hipoglucemiantes orales) provocan un déficit energético y reducen la hiperglucemia en pacientes con diabetes tipo 2. La dapagliflozina promueve la excreción urinaria de glucosa de aproximadamente 70-80 g, con una pérdida calórica asociada de 280-320 kcal/día, y produce una pérdida de peso media de 2-3 kg en pacientes con diabetes tipo 2.

El efecto de pérdida de peso del tratamiento con inhibidores del SGLT-2 se atenúa debido a la adaptación metabólica de la hiperfagia compensatoria. Esto, sin embargo, podría superarse mediante la restricción calórica. La hipótesis de los autores es que la dapagliflozina combinada con la restricción calórica podría lograr un mayor déficit energético y una mayor reducción de la hiperglucemia que la restricción calórica sola, y podría conducir a una remisión de la diabetes de forma generalmente aceptable. 

Este fue un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, realizado en 16 centros de China. Los participantes tenían entre 20 y 70 años, un índice de masa corporal superior a 25, diagnóstico de diabetes tipo 2 en los seis años previos, y una HbA1c entre el 6,5 % y el 10 % sin uso de antidiabéticos, o inferior al 10 % con el uso de metformina.

Los participantes elegibles fueron asignados aleatoriamente en una proporción de uno a uno para recibir 10 mg de dapagliflozina o placebo al día durante 12 meses. A todos los participantes se les indicó que siguieran una dieta de restricción calórica con un déficit energético de 500 a 750 kcal/día, con < 35 % de grasas y > 15 % de proteínas. Además, se animó a todos los participantes a aumentar su actividad física y a mantener su intensidad de ejercicio sostenible.

A los participantes en tratamiento con metformina se les solicitó que tomaran dapagliflozina o placebo durante al menos cuatro meses y mantuvieran su dosis diaria inicial de metformina. Los participantes que alcanzaron la normoglucemia (glucemia en ayunas < 110 mg/dl y HbA1c < 6,5 %) durante dos meses, suspendieron primero la metformina y, posteriormente, dejaron de tomar dapagliflozina o placebo cuando la normoglucemia se mantuvo durante otros dos meses. A los participantes sin tratamiento previo con metformina se les solicitó tomar dapagliflozina/placebo durante al menos cuatro meses y suspenderlo al alcanzar la normoglucemia durante dos meses. Se consideró que los participantes con HbA1c < 6,5 % y glucemia plasmática en ayunas < 126 mg/dl, sin ningún fármaco antidiabético, durante al menos dos meses, habían alcanzado la remisión de la diabetes.

La intervención con dapagliflozina o placebo se interrumpió a los 12 meses para todos los participantes. 

Se enrolaron 328 participantes, que fueron asignados aleatoriamente a recibir restricción calórica con 10 mg de dapagliflozina (165 participantes) o placebo (163 participantes), conformando la población por intención de tratar. La edad media de los participantes fue de 46,7 años, el 66 % (218/328) eran hombres y el índice de masa corporal medio fue de 28,2. La HbA1c media fue del 7,3 % y el 45 % (148/328) de los participantes recibió tratamiento con metformina al inicio.

La mediana de duración de la intervención fue de 9 meses en el grupo de dapagliflozina y de 12 meses en el grupo placebo. El 44 % de los participantes del grupo de dapagliflozina logró la remisión de la diabetes, en comparación con el 28 % del grupo placebo.

La pérdida de peso media desde el inicio hasta la visita final fue mayor en el grupo de dapagliflozina. Los factores de riesgo metabólico también mejoraron significativamente en el grupo de dapagliflozina en comparación con el grupo control, incluyendo masa grasa corporal, presión arterial sistólica, glucemia plasmática en ayunas, HbA1c, HOMA-IR, colesterol y triglicéridos. Tanto el grupo de dapagliflozina como el grupo placebo se asociaron con una mejora en la circunferencia de la cintura, la presión arterial diastólica, el HOMA-β, el colesterol total, el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad y la masa magra, sin diferencias entre los grupos.

El porcentaje medio de días que los participantes adhirieron a la medicación prescripta fue del 91,5 % en el grupo de dapagliflozina y del 88,1 % en el grupo placebo. El cumplimiento del objetivo de ingesta energética diaria, así como de las dietas prescriptas y la actividad física, fue similar en ambos grupos.

Durante el ensayo, se notificaron dos eventos adversos graves (ingreso hospitalario por infección urinaria) en el grupo de dapagliflozina. No se produjeron fallecimientos durante el ensayo. Las tasas de incidencia de eventos adversos leves y moderados fueron similares en ambos grupos. 

En este ensayo se observó que un régimen de dapagliflozina más restricción calórica moderada aumentó notablemente la tasa de remisión de la diabetes (44 %) en comparación con la restricción calórica sola (28 %) en pacientes con sobrepeso u obesidad con diabetes tipo 2.

También se observó una reducción significativamente mayor del peso corporal (diferencia de -1,3 kg) y del HOMA-IR (diferencia de -0,8) en el grupo de dapagliflozina.

La dapagliflozina más la restricción calórica logró una mayor mejora en la presión arterial sistólica, la grasa corporal, los triglicéridos séricos y las concentraciones de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad. Los hallazgos demuestran que un régimen de dapagliflozina más una restricción calórica regular fue eficaz y viable para lograr la remisión de la diabetes tipo 2 temprana.

El estudio DiRECT informó que un control de peso intensivo, que resultó en una reducción media del 10 % en el peso corporal, logró una tasa de remisión del 46 % en pacientes con diabetes tipo 2 durante una intervención de 12 meses. El programa de control de peso comprendió una restricción calórica intensiva (dieta de fórmula de 825-853 kcal/día durante tres a cinco meses), difícil de cumplir.

El estudio Look AHEAD demostró que una intervención intensiva en el estilo de vida con un objetivo de ingesta calórica de 1200 a 1800 kcal diarias, que resultó en una reducción media del 8,6 % del peso corporal, logró una tasa de remisión de la diabetes del 11,5 % durante el primer año. Por lo tanto, el régimen con restricción calórica prescripta fue una intervención más viable y factible, pero el efecto de la restricción calórica en la remisión de la diabetes fue moderado.

El presente estudio demostró que el régimen combinado de dapagliflozina y restricción calórica produjo una mayor pérdida de peso (6 %) y una tasa de remisión de la diabetes relativamente más alta (44 %), cercana a la tasa de remisión del 46 % del estudio DiRECT. Ni la reducción de peso corporal ni la dapagliflozina por sí sola lograron una tasa de remisión de la diabetes tan alta.

El hallazgo de una mejora en el HOMA-IR en lugar del HOMA-β con la combinación de dapagliflozina y restricción calórica es coherente con estudios de cirugías bariátricas. La dapagliflozina más restricción calórica redujo significativamente la grasa corporal en comparación con la restricción calórica sola.

Estos resultados respaldan la estrategia de dapagliflozina más restricción calórica regular (prescripta según las guías dietéticas actuales) como un enfoque eficaz y sostenible para la remisión de la diabetes tipo 2 temprana. Este estudio sugiere que la terapia combinada que incluye dapagliflozina para pacientes con potencial de remisión de la diabetes (por ejemplo, sobrepeso u obesidad, con una duración de la diabetes inferior a seis años) ofrece un posible enfoque farmacológico para lograr la remisión de la diabetes. 

El estudio presentó algunas limitaciones. Los hallazgos no pueden generalizarse a pacientes con diabetes tipo 2 de más de seis años de duración ni a poblaciones de otros grupos étnicos. La remisión de la diabetes se definió como el mantenimiento de la normoglucemia durante dos meses tras la interrupción de los antidiabéticos, lo cual coincidió con el estudio DiRECT, mientras que un grupo internacional de expertos propuso recientemente una definición de mantenimiento de la normoglucemia tras la interrupción de los antidiabéticos durante tres meses.

El régimen combinado de dapagliflozina y restricción calórica regular fue eficaz para lograr la remisión de la diabetes, reducir el peso corporal y mejorar los factores de riesgo metabólico en pacientes con sobrepeso u obesidad con diabetes tipo 2. Estos hallazgos ofrecen una estrategia alternativa y más práctica que el control intensivo del peso para lograr la remisión en pacientes con diabetes tipo 2 en etapa temprana.