Contaminantes ambientales, genes y riesgo de esquizofrenia

La esquizofrenia es un síndrome cognitivo y conductual complicado y clínicamente heterogéneo, con un riesgo estimado de por vida de aproximadamente el 1 %. En los últimos años, una cantidad cada vez mayor de investigaciones se ha centrado en la influencia de la contaminación del aire en la salud mental. Estudios de población han indicado que la contaminación del aire puede aumentar el riesgo de esquizofrenia a través de la mediación de citocinas.

El riesgo de esquizofrenia también puede verse influido por factores genéticos. Estudios de asociación genómica integral (GWAS) han identificado ciertas variantes genéticas asociadas con el riesgo de esquizofrenia. A través de estas regiones susceptibles, se pueden calcular puntajes de riesgo poligénico (PRP) para evaluar la susceptibilidad genética e identificar poblaciones de alto riesgo.

La interacción gen-medio ambiente se explora actualmente como una faceta de la etiología de la esquizofrenia. Un estudio previo sugirió que la familia de genes YWHA y el gen TPH1 potencialmente ejercen un efecto acumulativo en la esquizofrenia. Lei y col. descubrieron que la materia particulada <2,5 μm (MP2,5) y el locus de polimorfismo rs6031849 del gen YWHAB juntos afectaban la recaída de la esquizofrenia.

El gen YWHAB se asocia con la esquizofrenia a través de vías inflamatorias, alineándose con una vía vinculada a la contaminación del aire. Por lo tanto, es razonable asumir que la interacción de la exposición a la contaminación ambiental con el riesgo genético contribuye significativamente al desarrollo de la esquizofrenia.

El Biobanco del Reino Unido reclutó aproximadamente 500 000 personas de 37 a 73 años de 22 centros diferentes durante el período 2006-2010, y recopiló datos biológicos y médicos de los participantes a través de cuestionarios en pantalla táctil, entrevistas asistidas por computadora y muestras biológicas.

Se obtuvieron datos sobre las concentraciones medias anuales de los contaminantes del aire MP2,5, MP10, dióxido de nitrógeno (NO2) y óxidos de nitrógeno (NOx) para cada año durante el período de estudio de UK AIR, desarrollado por el Departamento de Medio Ambiente, Alimentación y Asuntos Rurales (siglas en inglés, DEFRA).

Se obtuvo el PRP para esquizofrenia a partir del conjunto de PRP establecidos por el Biobanco. Se determinó el valor de PRR para cada individuo sumando el tamaño del efecto de cada variante genética multiplicado por la dosis del gen del alelo para todo el genoma. Luego, los participantes se categorizaron en tres grupos: bajo (tercil más bajo), medio (tercil medio) o alto (tercil más alto).

El diagnóstico de esquizofrenia se basó en la CIE-10 (F20). Se realizó un seguimiento de los participantes desde el reclutamiento hasta la aparición de la esquizofrenia, la muerte o el 12 de diciembre de 2020, lo que ocurriera primero.

Para identificar las covariables que requerían un ajuste, se utilizó un gráfico acíclico dirigido (GAD). Teniendo en cuenta los conocimientos y la literatura previos, se incorporó una amplia gama de covariables en el DAG para el análisis, incluyendo edad, género, etnia, empleo, educación, ingresos, área residencial, migración, aislamiento social, uso de sustancias, complicaciones en el embarazo y el parto, índice de privación de Townsend (IPT), enfermedad cardiovascular, diabetes y factores de estilo de vida. Se conservó un conjunto mínimo de variables esenciales para el ajuste, incluyendo edad, género, etnia, antecedentes educativos, empleo, ingresos anuales, IPT, aislamiento social y área residencial. Los datos sobre las covariables se obtuvieron de las evaluaciones iniciales.

Entre los 502 480 individuos incluidos inicialmente en el estudio, se excluyeron 917 diagnosticados con esquizofrenia al inicio y 16275 con datos genéticos incompletos. Finalmente, se incluyeron 485 288 individuos en el análisis principal. Al inicio, la edad promedio era de 56,55 años (DE=8,09) y 263 336 (54,3 %) eran mujeres. Durante el período de seguimiento medio de 11,9 años se registraron un total de 417 eventos de esquizofrenia. En comparación con aquellos sin esquizofrenia, los individuos con esquizofrenia tendían a ser más jóvenes, varones, vivir en áreas urbanas, tener tasas de empleo, nivel educativo y niveles de ingresos más bajos, y niveles más altos de aislamiento social.

Los niveles medios (DE) de MP2,5, MP10, NO2 y NOx para los participantes durante el período del estudio fueron de 10,20 (DE=2,16), 15,10 (DE=2,97), 18,70 (DE=6,80) y 28,20 (DE=12,60) μg/m3, respectivamente.

En el modelo ajustado, se identificaron vínculos significativos entre la exposición a largo plazo a contaminantes del aire y un mayor riesgo de esquizofrenia. Los HR ajustados (IC 95 %) para el tercil más alto en comparación con el más bajo fueron 1,98 (1,80-2,19) para MP2,5, 2,30 (2,08-2,55) para MP10, 2,30 (2,05-2,58) para NO2 y 2,35 (2,09-2,64) para NOx.

Se observó una relación significativa entre el PRP y el riesgo de esquizofrenia (HR=1,65: 1,50–1,81), y correlaciones significativas entre los cuatro contaminantes del aire y el riesgo de esquizofrenia en cada grupo de riesgo genético.

Se observaron efectos de interacción significativos del riesgo genético y la exposición a NO2 y NOx en el riesgo de esquizofrenia, mientras que no se encontró interacción significativa para MP2,5 y MP10. Además, se ajustó un modelo excluyendo los términos de interacción entre la contaminación del aire y el PRP, y el análisis reveló que tanto la polución ambiental como el PRP todavía exhibían asociaciones positivas con el riesgo de esquizofrenia.

Los resultados revelaron que las personas con alto riesgo genético y alta exposición a la contaminación del aire tenían el mayor riesgo de desarrollar esquizofrenia, superando a aquellas con baja exposición a contaminantes y bajo riesgo genético. Los efectos del NO2 y el NOx sobre el riesgo de esquizofrenia fueron mayores en el grupo de mayor riesgo genético en comparación con el grupo de menor riesgo genético y el efecto conjunto fue mayor que el efecto aditivo, lo que indica una relación sinérgica. Se observaron efectos aditivos entre los cuatro contaminantes del aire y el PRP.

Para el conocimiento de los autores, este es el primer estudio poblacional a gran escala que resume de manera integral la relación entre la exposición a largo plazo a la contaminación del aire y el riesgo de esquizofrenia en adultos. Se halló que la exposición a largo plazo a MP10, MP2,5, NOx y NO2 estaba relacionada con un mayor riesgo de esquizofrenia. También se identificó una correlación positiva del PRP con el riesgo de esquizofrenia. El mayor riesgo de desarrollar esquizofrenia se observó en participantes con alto PRP y exposición a altos niveles de contaminación del aire. Además, se observaron interacciones entre el riesgo genético y los contaminantes NO2 y NOx.

En el presente estudio se halló que la exposición a largo plazo a contaminantes del aire está vinculada a un mayor riesgo de esquizofrenia. Además, aunque algunos estudios han identificado un efecto positivo del NO2 en el aumento del riesgo de esquizofrenia, otros no han observado resultados significativos. A diferencia de estos estudios sobre exposición a corto plazo, solo un estudio nacional ha utilizado datos de exposición a largo plazo a la contaminación del aire y ha sugerido asociaciones positivas entre la exposición a largo plazo y la esquizofrenia en adultos.

Existen factores de confusión que pueden influir en el riesgo de esquizofrenia. Por ejemplo, la evidencia muestra que los ambientes interiores metropolitanos pueden contribuir significativamente a la exposición general a condiciones ambientales adversas, en particular en países industrializados.

A pesar de esto, la mayoría de los estudios epidemiológicos basados ​​en población se han centrado principalmente en la exposición al aire libre, debido a la disponibilidad de datos, descuidando las condiciones interiores.

Cuantificar las relaciones entre los ambientes interiores y la salud sigue siendo un desafío sustancial. Además, aunque el estudio actual indica una asociación positiva entre la exposición a largo plazo a la contaminación del aire y un mayor riesgo de esquizofrenia, el diseño observacional no respalda la opinión de que los contaminantes del aire afectan causalmente el riesgo de esquizofrenia. Dado que pueden existir covariables potenciales no medidas y desconocidas y que las asociaciones no significan causalidad, los resultados deben interpretarse con cautela.

Los mecanismos sugeridos subyacentes al mayor riesgo de esquizofrenia debido a los contaminantes del aire son actualmente limitados y aún se están explorando. Las investigaciones indican que la contaminación del aire puede afectar al cerebro por diversas vías, como la vía nasal y los bulbos olfatorios o la respiración, la circulación sistémica y la barrera hematoencefálica.

Los contaminantes del aire tienen el potencial de inducir neuroinflamación, disfunción endotelial y activación de la microglía y causar lesiones cerebrovasculares, lo que promueve trastornos mentales, incluida la esquizofrenia. También se ha demostrado que la contaminación del aire afecta la función del sistema nervioso central (SNC) al activar la microglía, con el consiguiente estrés oxidativo e neuroinflamación, lo que puede aumentar el riesgo de esquizofrenia.

Estudios con ratones también han descubierto que el NO2 puede generar especies reactivas de nitrógeno (ERN) y especies reactivas de oxígeno (ERO), dañando las mitocondrias del cerebro.

Estudios de población han revelado además que las MP2,5 ambientales pueden aumentar el riesgo de recaída de la esquizofrenia a través de la mediación de citocinas, incluidas IL-17 e IL-13.6 La evidencia indica que cada contaminante puede actuar a través de mecanismos distintos y tener asociaciones variables con la esquizofrenia. Se requiere una exploración futura para comprender los mecanismos biológicos específicos por los cuales varios contaminantes del aire contribuyen a la patogénesis de la esquizofrenia.

Los estudios existentes han establecido que la etiología de la esquizofrenia es multifactorial, con un componente genético sustancial. Los GWAS han informado que numerosas variantes comunes, cada una con un impacto menor, están asociadas con la esquizofrenia. Se han descubierto más de 100 loci significativamente vinculados con la misma.

En el estudio actual, se examinó el rol de los factores genéticos en la conexión entre la contaminación del aire y la esquizofrenia, y se observó que la susceptibilidad genética exacerba el aumento del riesgo de esquizofrenia en relación con la contaminación del aire, especialmente en participantes con alta susceptibilidad genética.

Los mecanismos celulares subyacentes al efecto conjunto de la contaminación del aire y los factores genéticos en la esquizofrenia no están dilucidados. Sin embargo, estudios previos han resumido la asociación de factores genéticos y contaminantes del aire en relación con otras enfermedades mentales, y algunos estudios también indicaron que los factores genéticos pueden afectar la esquizofrenia a través de un mecanismo común en la contaminación del aire, como la familia de genes YWHA, lo que implica que los contaminantes del aire y las variaciones genéticas podrían conducir a la esquizofrenia por medio de vías mecanicistas compartidas, como el estrés oxidativo, la neuroinflamación y la disfunción endotelial.

Sin embargo, es necesario reconocer algunas limitaciones del estudio. En primer lugar, en el Biobanco, un proceso de reclutamiento rápido y eficiente arrojó una muestra de 500 000 participantes, pero con una tasa de respuesta del 5,5 %. En segundo lugar, dado que no se midió directamente la exposición personal a la contaminación del aire, pudo haber problemas metodológicos relacionados con la falacia ecológica y posibles errores de clasificación en la exposición. Finalmente, no se consideró el impacto de la contaminación del aire en interiores.

En conclusión, la exposición prolongada a la contaminación del aire se asoció positivamente con un mayor riesgo de esquizofrenia. Además, se observaron interacciones entre el NO2 y el NOx y la susceptibilidad genética, y el efecto conjunto es mayor que el efecto aditivo, lo que indica una relación sinérgica.

En el futuro, se necesita más exploración para proporcionar nueva evidencia que pueda contribuir a cambios en la formulación de políticas y el comportamiento individual, destinados a reducir el riesgo de esquizofrenia en la población.

Resumen objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol