Como a saúde cardiovascular e o envelhecimento biológico modulam a osteoartrite

A osteoartrite (OA) é uma das principais causas de dor crônica e incapacidade funcional no mundo, especialmente em idosos. Diante da atual ausência de terapias modificadoras da doença que sejam verdadeiramente eficazes, torna-se imperativo identificar fatores de risco modificáveis que possam embasar novas estratégias de prevenção e reduzir a incidência global dessa condição.

Tradicionalmente, a saúde cardiovascular e as doenças musculoesqueléticas têm sido tratadas como entidades clínicas independentes. Entretanto, estudos apontaram para a existência de mecanismos fisiopatológicos compartilhados entre ambas, os quais incluem processos de inflamação crônica de baixo grau, estresse oxidativo, disfunção endotelial e desregulação metabólica. Evidências epidemiológicas corroboraram com essa hipótese ao demonstrar um risco aumentado de doenças cardiovasculares em pacientes diagnosticados com OA. Tais achados motivaram a comunidade científica a investigar se métricas estruturadas de saúde cardiovascular poderiam atuar como preditores robustos para o desenvolvimento da osteoartrite.

Nesse cenário, a American Heart Association propôs em 2022 o Life’s Essential 8 (LE8), uma ferramenta contemporânea e abrangente voltada à avaliação da saúde cardiovascular. O LE8 engloba oito componentes: qualidade da dieta, nível de atividade física, exposição à nicotina, saúde do sono, índice de massa corporal (IMC), lipídios séricos, glicemia e níveis de pressão arterial. Essa pontuação multidimensional, que varia de 0 a 100, reflete o estado cardiovascular global do indivíduo, sendo que escores mais elevados de LE8 têm sido fortemente associados a menores riscos de eventos cardiovasculares, menor mortalidade por todas as causas e menor incidência de diversas patologias crônicas, além de correlações recentes com a desaceleração do envelhecimento biológico.

Apesar do avanço no entendimento dessas interconexões, a relação específica entre uma métrica integrada de saúde cardiovascular, como o LE8, e a incidência de osteoartrite ainda carece de caracterização detalhada. Adicionalmente, os mecanismos moleculares envolvidos nessa potencial associação permanecem pouco elucidados.

Outro fator crucial a ser considerado é o envelhecimento biológico, um processo distinto da idade cronológica que traduz o declínio fisiológico cumulativo e multissistêmico do organismo, estando intimamente implicado na gênese tanto das doenças cardiovasculares quanto da osteoartrite. Avanços metodológicos recentes permitiram a quantificação objetiva desse desgaste fisiológico por meio de algoritmos baseados em parâmetros laboratoriais clínicos, como a Idade Biológica (BA) e a Idade Fenotípica (PhenoAge). Avaliar se o ritmo do envelhecimento biológico atua como um modificador de efeito na relação entre o escore LE8 e o risco de OA pode oferecer insights valiosos sobre a cronologia e as vias mecanísticas envolvidas nessa correlação.

Apoiando-se nos dados robustos do UK Biobank, Luo et al., (2026) buscaram preencher essas lacunas científicas. A pesquisa teve como objetivos primários investigar a associação prospectiva entre os escores do LE8 e a incidência de OA global e por subtipos específicos (joelho, quadril e mão), verificar se os índices de envelhecimento biológico modificam tal associação, caracterizar perfis proteômicos associados aos níveis de LE8 e avaliar se proteínas circulantes específicas desempenham um papel mediador nesse processo.

O delineamento do estudo baseou-se em uma abordagem de coorte prospectiva utilizando dados do UK Biobank. No total, foram incluídos 102.794 participantes que não tinham OA na linha de base. A avaliação da saúde cardiovascular foi operacionalizada por meio do escore LE8. Os parâmetros comportamentais incluíram a qualidade da dieta, aferida por meio de questionários de frequência alimentar de acordo com o padrão dietético Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH); a atividade física, estimada pelos minutos semanais autorreferidos; a exposição à nicotina, que considerou o tabagismo atual, tempo de cessação e fumo passivo; e a saúde do sono, medida pela duração média do repouso noturno. Já as métricas biológicas contemplaram o IMC, obtido por mensurações antropométricas diretas de peso e altura; os lipídios séricos, definidos pelo colesterol não-HDL; a glicemia, calculada com base nos níveis de hemoglobina glicada (HbA1c); e a pressão arterial, obtida pela média de duas medições físicas consecutivas.

Para quantificar o ritmo de envelhecimento fisiológico dos participantes, os pesquisadores calcularam a BA e o PhenoAge. A primeira foi obtida através de um modelo de regressão linear múltipla correlacionando nove biomarcadores clínicos contra a idade cronológica: volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1), pressão arterial sistólica (PAS), albumina, fosfatase alcalina (FA), nitrogênio ureico sanguíneo (ureia), creatinina, proteína C-reativa (PCR), HbA1c e colesterol total. Por sua vez, o segundo foi calculada utilizando um algoritmo validado de risco de morte que integra a idade cronológica a dez parâmetros clínicos e laboratoriais: albumina, creatinina, glicose, PCR, volume corpuscular médio (VCM), porcentagem de linfócitos, amplitude de distribuição dos eritrócitos (RDW), FA, contagem de leucócitos e a própria idade cronológica.

O desfecho primário de incidência de osteoartrite foi monitorado retrospectivamente por meio do banco de dados de ocorrências do UK Biobank, utilizando códigos de Classificação Internacional de Doenças (CID-10) correspondentes a osteoartrite global e sítios específicos (M15 a M18), os quais englobam as subdivisões para osteoartrite de mãos, joelho e quadril. O tempo de acompanhamento de cada participante foi computado desde a data de recrutamento até o diagnóstico de OA, morte, perda de seguimento ou o término oficial do período de observação do estudo.

Um subgrupo representativo de participantes também teve seu perfil proteômico plasmático analisado. A abundância relativa de 2.923 proteínas plasmáticas únicas foi quantificada a partir da plataforma de alto rendimento Olink Explore Proximity Extension Assay. Adicionalmente, as análises estatísticas foram ajustadas para um painel de covariáveis demográficas (como idade, sexo, etnia e nível educacional), comportamentais (consumo de álcool) e clínicas (níveis basais de PCR).

A pontuação do LE8 foi avaliada tanto de forma contínua (por desvio padrão de aumento) quanto categorizado em quartetos (Q1 a Q4, adotando-se o quarteto de pior saúde cardiovascular, Q1, como referência). Três modelos hierárquicos de regressão foram construídos: o Modelo 1 (não ajustado), o Modelo 2 (ajustado para idade, sexo e etnia) e o Modelo 3 (modelo principal, totalmente ajustado, que adicionou escolaridade, consumo de álcool e nível de PCR). Por fim, na análise proteômica, utilizou-se o limiar de valor de p ajustado por taxa de falsa descoberta (FDR) < 0,05 e diferença logarítmica absoluta (log-FC) > 1 para identificar as proteínas diferencialmente expressas entre os quartetos extremos de LE8 (Q4 vs. Q1), as quais foram integradas em um escore de risco proteico ponderado por coeficientes de regressão de Cox.

Durante um período de acompanhamento mediano de 13,1 anos, foram registrados 15.984 casos incidentes de OA na coorte analítica de 102.794 participantes livres da doença na linha de base. A distribuição nos quartetos da pontuação do LE8 revelou pontuações médias de 49,4 (Q1), 63,5 (Q2), 72,1 (Q3) e 83,2 (Q4). Em termos de características populacionais, os indivíduos pertencentes ao quarteto com melhor saúde cardiovascular (Q4) eram predominantemente do sexo feminino, apresentavam maior nível de escolaridade e demonstravam padrões de estilo de vida e comportamento de saúde significativamente mais saudáveis. Adicionalmente, esse grupo exibiu perfis clínicos substancialmente mais favoráveis, caracterizados por menores valores de IMC, menor pressão arterial sistólica e níveis inferiores de hemoglobina glicada (HbA1c) e de proteína C-reativa (PCR), além de uma idade fenotípica (PhenoAge) significativamente menor.

As análises de sobrevida ajustadas demonstraram uma robusta associação inversa entre o nível de saúde cardiovascular e o risco de desenvolvimento de osteoartrite. No modelo estatístico que controlou potenciais fatores de confusão demográficos, comportamentais e inflamatórios, os participantes posicionados no quarteto mais elevado do LE8 (Q4) apresentaram uma redução de 32% no risco de osteoartrite global quando comparados ao quarteto com pior saúde cardiovascular. Esta tendência linear protetora também foi evidenciada pela análise contínua, na qual cada incremento de um desvio padrão na pontuação global do LE8 correlacionou-se a uma diminuição de 14% na incidência de OA.

Ao avaliar a incidência de osteoartrite por sítios anatômicos específicos, a magnitude da associação protetora mostrou-se consistente e estatisticamente significativa em todas as articulações investigadas. O efeito protetor foi mais pronunciado na OA de joelho, seguido pela da mão e do quadril.

Nas análises de subgrupos estratificadas, observou-se uma modulação biológica relevante dessa associação: o efeito protetor geral do LE8 contra a OA foi estatisticamente mais acentuado em indivíduos mais jovens, do sexo feminino, com menor índice de envelhecimento biológico (menores escores de BA ou PhenoAge) e com IMC abaixo de 30 kg/m². Cabe ressaltar que, na osteoartrite de joelho, a associação protetora foi severamente atenuada em participantes com obesidade, nos quais o risco foi nulo ou residualmente elevado. Na de mão, a idade biológica representou um modificador de efeito estatisticamente significativo, ao passo que o sexo exerceu modificação de efeito para o acometimento do quadril.

A investigação proteômica de base plasmática revelou que nove proteínas se correlacionaram de forma altamente significativa com os escores de saúde cardiovascular (LE8). Sete dessas apresentaram-se enriquecidas no quarteto de pior saúde cardiovascular (Q1): a caderina-2 (CDHR2), o receptor scavenger SSC4D, o fator de crescimento de fibroblastos 21 (FGF21), a oxitocina (OXT), a persefina (PSPN), as defensinas beta 4A/4B (DEFB4A/DEFB4B) e o inibidor de serina peptidase tipo Kunitz 3 (SPINT3). Em contraste, a proteína ligadora do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGFBP1) e o hormônio do crescimento 1 (GH1) mostraram-se enriquecidos no quarteto de melhor saúde cardiovascular (Q4).

Submetidas a modelos de regressão de Cox ajustados, essas biomoléculas exibiram associações distintas com o risco de desenvolvimento de OA. Especificamente, os níveis plasmáticos de CDHR2, DEFB4A/DEFB4B, FGF21, OXT e SSC4D associaram-se de forma direta a um aumento na incidência de osteoartrite, com a primeira demonstrando a associação de risco mais forte. Por outro lado, a IGFBP1 e o SPINT3 correlacionaram-se de maneira inversa e protetora ao desfecho clínico, registrando-se para o segundo o efeito protetor mais contundente observado.

Em suma, Luo et al., (2026) demonstraram que uma melhor saúde cardiovascular, avaliada pelo escore LE8, foi robustamente associada a um menor risco de incidência de OA global e de seus subtipos. Essa associação protetora foi significativamente mais forte em indivíduos biologicamente mais jovens, sugerindo que estratégias preventivas de otimização cardiovascular iniciadas precocemente ao longo da vida oferecem maior benefício e resiliência contra o desenvolvimento de doenças musculoesqueléticas.

A análise proteômica molecular revelou que vias plasmáticas associadas ao metabolismo, à inflamação e ao remodelamento tecidual estão interconectadas nessa relação, identificando biomarcadores específicos como o SPINT3 (que apresentou o efeito protetor mais contundente) e a CDHR2 (associada a um maior risco de OA). Esses achados indicaram que o LE8 possui relevância clínica muito além da cardiologia tradicional, apoiando a integração de políticas de saúde pública voltadas à promoção de hábitos saudáveis e ao controle metabólico como uma via inovadora e eficaz para a prevenção da osteoartrite em nível populacional.