¿CDK4/6 como primera línea o uso en una segunda etapa del cáncer de mama?

La incorporación de los inhibidores de las quinasas dependientes de ciclinas 4 y 6 (CDK4/6i) ha redefinido el tratamiento del cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos (HR+) y ausencia del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (ERBB2-).

No obstante, la adopción de estos agentes como estándar de primera línea en las guías internacionales ha generado tensión. Los ensayos de registro (como PALOMA y MONALEESA) evitaron el crossover, validando la eficacia del fármaco, pero dejando sin respuesta si su administración temprana es superior a un uso estratégico en segunda línea.

En este sentido, el ensayo SONIA evalúa si el inicio inmediato realmente prolonga la vida o si solo adelanta la exposición a toxicidades y costos sin un beneficio clínico en la supervivencia.

El estudio se planteó los siguientes objetivos:

• Determinar la superioridad en supervivencia global (OS) al evaluar si el uso de CDK4/6i en primera línea ofrece una ventaja estadística y clínicamente significativa en comparación con su reserva para la segunda línea.
• Actualizar el análisis de supervivencia libre de progresión tras dos líneas de terapia (PFS2) para comprender el impacto de la secuencia terapéutica completa.

Para abordar estas interrogantes, se implementó un diseño metodológico de fase 3, multicéntrico y abierto, realizado en 74 hospitales de los Países Bajos.

El estudio permitió el uso de palbociclib, ribociclib o abemaciclib, aunque más del 90 % de las pacientes recibieron palbociclib.

Los criterios de elegibilidad fueron:

• Cáncer de mama avanzado HR+ (ER/PR >10 %) y ERBB2-.
• Ausencia de tratamiento previo. Pacientes que no habían recibido terapia sistémica para enfermedad avanzada. Se permitió el tratamiento (neo)adyuvante con inhibidores de la aromatasa (IA) si la recurrencia ocurrió >12 meses tras finalizarlo.
• Inclusión de pacientes premenopáusicas (con agonistas de LHRH) y posmenopáusicas.

Con una mediana de seguimiento de 58,5 meses (95 % CI, 57-60,9) y la ocurrencia del 57,7 % de los eventos de muerte esperados, en la OS no se halló una diferencia estadísticamente significativa. La mediana de OS fue de 47,9 meses (95 % CI, 44-54,3) para el grupo de primera línea frente a 48,1 meses (95 % CI, 44,7-52) en el grupo de segunda línea (HR 0,91; 95 % CI, 0,77-1,07; p=0,24).

En la PFS2 se alcanzó significancia estadística (p=0,01) a favor del uso temprano, con una mediana de 31,9 meses frente a 26,7 meses (HR 0,82). La ventaja de 5 meses en la PFS2 es un subrogado estadísticamente significativo, pero clínicamente insuficiente, ya que no se traduce en una extensión de la supervivencia global. 

Se realizaron análisis post hoc para identificar poblaciones con una dependencia estrogénica menor que pudieran requerir una intervención temprana. En pacientes premenopáusicas (n=145) se observó una señal de beneficio. La mediana de OS no fue alcanzada (NR) en el grupo de primera línea, comparada con 35,3 meses en el grupo de segunda línea (HR 0,53; 95 % CI, 0,32-0,87). En pacientes posmenopáusicas (n=905) hubo ausencia total de beneficio en OS.

Vale aclarar que el grupo premenopáusico de segunda línea presentó una mayor carga de enfermedad visceral (65,8 %) en comparación con el de primera línea (46.,4 %).

En cuanto a eventos adversos (EA) grado 3 o superior, se registró una incidencia significativamente mayor en el grupo de primera línea (3400 eventos) frente al de segunda línea (2242 eventos). La neutropenia fue la toxicidad predominante.

La estrategia de retrasar el CDK4/6i no limitó las opciones terapéuticas futuras. El 84-85 % de las pacientes en ambos brazos recibieron terapias posteriores tras la progresión. El uso de quimioterapia fue comparable (85 % vs 90 %), y se mantuvo un acceso equitativo a terapias dirigidas específicas, demostrando que la segunda línea con CDK4/6i es un puente efectivo hacia líneas ulteriores.

Al demostrar que el uso tardío de CDK4/6i no compromete la OS en la población general, se valida la posibilidad de iniciar con monoterapia endocrina en pacientes seleccionadas, reduciendo la toxicidad y el impacto financiero.

Sin embargo, debe notarse que la predominancia de palbociclib (>90 %) en el estudio podría limitar la extrapolación directa de estos resultados a ribociclib o abemaciclib, fármacos que han mostrado señales de OS más coherentes en otros contextos.

La estrategia de primera línea no es superior a la de segunda línea en la población global de pacientes con ABC HR+/ERBB2-. El uso temprano duplica la exposición a la combinación, aumentando los EA de grado 3+ y elevando los costos. Bajo la escala ESMO-MCBS, el beneficio clínico de la estrategia de primera línea frente a la de segunda línea se califica con un nivel 1 (en una escala de 1 a 5).

La monoterapia con inhibidores de aromatasas es una opción inicial segura, especialmente en pacientes posmenopáusicas y en aquellas donde la resistencia endocrina no es una preocupación inmediata (pacientes endocrine-naive). En premenopáusicas, el beneficio observado en OS sugiere que en esta población la biología podría justificar el uso temprano.