Avanços na farmacoterapia da dor crônica primária

A dor crônica primária (DCP) é definida como uma condição dolorosa que persiste por mais de três meses, resultando em sofrimento emocional significativo e prejuízo funcional, sem que haja uma causa subjacente conhecida para os sintomas. Atualmente, a doença afeta cerca de 20% da população mundial e representa uma das queixas mais frequentes em atendimentos ambulatoriais.

Dentre as condições de DCP musculoesquelética mais prevalentes, destacam-se a fibromialgia (FM), a síndrome de dor regional complexa (SDRC) e a dor lombar crônica (DLC). Infelizmente, as abordagens farmacológicas tradicionais e adjuvantes não oferecem alívio satisfatório para uma grande parcela desses pacientes. Medicamentos atuais, como anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), opioides e antidepressivos apresentam tamanhos de efeito pequenos a moderados e são frequentemente limitados por efeitos adversos típicos. Essa lacuna terapêutica reforça que a DCP é uma necessidade médica não atendida. Portanto, torna-se imperativa a identificação de novos alvos terapêuticos e o desenvolvimento de tratamentos inovadores, sendo este o motivo da revisão sistemática de Tékus e colaboradores (2025).

Para o estudo, os pesquisadores seguiram as diretrizes do The Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses (PRISMA), abrangendo um levantamento de estudos clínicos de fases 1, 2 e 3 publicados ou registrados entre 1º de janeiro de 2014 e 31 de julho de 2024.  A busca foi realizada nas bases do PubMed (Medline), clinicaltrials.gov e clinicaltrialsregister.eu. Os critérios de elegibilidade incluíram ensaios clínicos que focassem em desfechos primários relacionados à dor, embora os secundários de dor também foram considerados caso o objetivo principal do estudo fosse distinto.

Os gabapentinoides, como pregabalina e gabapentina, atuam inibindo os canais de cálcio dependentes de voltagem ao se ligarem à subunidade α2δ-1, que está fortemente envolvida nos processos nociceptivos e apresenta expressão aumentada nos gânglios da raiz dorsal após lesões. Através desse mecanismo, ocorre a inibição da liberação de neurotransmissores excitatórios, o que resulta na redução da dor.

No tratamento da fibromialgia, a pregabalina consolidou-se como o primeiro fármaco aprovado pela Food and Drug Admininstration (FDA), apresentando evidências de que pode reduzir o influxo de cálcio nos terminais nervosos centrais, diminuir a liberação de glutamato e inibir funções astrocitárias e a secreção de citocinas. Estudos clínicos de fase dois e três confirmaram que esse fármaco aumenta o limiar de dor à pressão e melhora a percepção dolorosa. Além disso, estudos demonstraram uma redução significativa na pontuação média diária de dor em comparação ao placebo. Além disso, a sua combinação com antidepressivos, como a paroxetina, mostrou-se eficaz na redução de sintomas somáticos em pacientes com fibromialgia.

A mirogabalina é um fármaco aprovado para neuropatia periférica que possui uma afinidade de ligação à subunidade α2δ significativamente maior que a da pregabalina. No entanto, apesar do potencial teórico e dos estudos pré-clínicos promissores, os ensaios clínicos de fase três para o tratamento da dor relacionada à fibromialgia foram descontinuados, uma vez que o desfecho primário de redução significativa da dor não foi alcançado.

O uso de antidepressivos baseia-se no reconhecimento de inúmeros mecanismos, mediadores e alvos comuns entre dor, sofrimento social e regulação do humor. Em pacientes com fibromialgia, por exemplo, foram observados níveis de monoaminas biogênicas, como serotonina e dopamina, reduzidos, o que leva a uma percepção de dor disfuncional. Sendo assim, o uso de antidepressivos nesses pacientes é compreensível, uma vez que o fármaco inibe a recaptação de monoaminas.

Dentre os antidepressivos tricíclicos, a amitriptilina tem sido o fármaco mais utilizado no tratamento da fibromialgia, embora os dados da literatura sobre sua eficácia no alívio da dor sejam considerados ambíguos. Na última década, ela foi investigada principalmente em combinação com a pregabalina ou com a melatonina para essa indicação. Outro fármaco relevante é a agomelatina, um agonista dos receptores de melatonina MT1/MT2 e antagonista do receptor de serotonina que possui um mecanismo de ação complexo nos circuitos cerebrais.

Na prática clínica, observa-se uma transição do uso de antidepressivos clássicos para classes mais novas, como os inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina (IRSNs). Dentre esses, a duloxetina foi relatada como eficaz para o alívio da dor na fibromialgia em diversas doses, embora uma revisão da Cochrane tenha apontado que sua eficácia depende dos parâmetros analisados. Os seus resultados demonstraram benefícios relevante sobre o placebo na frequência de alívio da dor igual ou superior a 30% e na impressão global de mudança do paciente, mas não na frequência de alívio de 50% ou superior. Além disso, a substância também foi testada na fibromialgia primária juvenil e, embora não tenha melhorado a severidade média da dor como desfecho primário, ela aumentou significativamente a resposta ao tratamento em termos de redução da dor em 30% ou 50%.

Embora existam poucos estudos sobre inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) na fibromialgia, um ensaio demonstrou que a combinação de paroxetina com pregabalina resultou em pontuações significativamente menores em escalas de sintomas somáticos (incluindo dor) quando comparada a associações de amitriptilina ou venlafaxina com pregabalina. A mirtazapina também demonstrou induzir aproximadamente 30% de alívio da dor em pacientes com fibromialgia.

Para a dor lombar crônica, antidepressivos com diferentes mecanismos de ação, como duloxetina, escitalopram, mirtazapina, sertralina e venlafaxina, além de adjuvantes como aripiprazol e bupropiona, estão sendo avaliados em ensaios atuais.

Devido ao risco de uso indevido e overdose dos opioides atuais, diversos pesquisadores buscam novas moléculas ou reposicionamentos de substâncias existentes que possam oferecer benefícios com maior segurança. Embora o dextrometorfano seja bastante destacado, ele não demonstrou efeito significativo na dor corporal em pacientes com fibromialgia. O faxeladol (GRT9906) também foi investigado para a condição, entretanto, seus resultados ainda não foram publicados.

Embora estudos menores tenham sugerido benefícios com o uso da naltrexona em baixas doses (LDN), tipicamente entre 1,5 e 6 mg, um ensaio clínico randomizado recente indicou que a substância não foi superior ao placebo no alívio da dor em pacientes com fibromialgia. Além disso, investigações sobre sua combinação com paracetamol ou com estimulação transcraniana por corrente contínua também demonstraram efeitos incertos.

No campo dos opioides tradicionais e semissintéticos, fármacos como oxicodona e buprenorfina foram testados para a dor lombar crônica, mas muitos resultados não foram disponibilizados. Por outro lado, o desenvolvimento do NKTR-181 (oxicodegol) trouxe resultados positivos nesta condição. Acredita-se que sua eficácia, aliada a uma menor incidência de efeitos adversos típicos e menor potencial de abuso, se deva à sua entrada lenta no sistema nervoso central (SNC) e à ativação mais gradual dos receptores opioides. Adicionalmente, estudos em andamento exploram a associação de oxicodona com derivados de cannabis inalados, visando otimizar a analgesia em quadros de fibromialgia.

No manejo clínico da fibromialgia, embora a nabilona apresente evidências de baixa qualidade e baixa tolerabilidade, diversos estudos analisaram o uso de derivados de cannabis e sua associação com opioides tradicionais, como a oxicodona. Para a dor lombar crônica, as pesquisas atuais focam no tetrahidrocanabinol (THC), canabidiol (CBD), dronabinol sintético e na oleorresina padronizada (VER-01), além do inovador modulador nano-endocanabinoide adezunap (AP707). Na síndrome de dor regional complexa (SDRC), iniciaram-se investigações com o BRC-002, uma formulação de CBD, enquanto a eficácia do inibidor da MAGL, elcubragistat, foi testada especificamente para a dor fibromiálgica.

Outra fronteira terapêutica relevante é o uso de psicodélicos, especialmente os agonistas dos receptores 5-HT2A. A psilocibina (TRP-8802) está sendo avaliada para fibromialgia e dor lombar crônica, integrando suporte psicoterapêutico especializado aos protocolos de tratamento. Além disso, a terapia assistida por 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA) surge como uma abordagem inovadora para pacientes com dor crônica e comorbidades psiquiátricas, como o transtorno de estresse pós-traumático, com evidências preliminares apontando para reduções significativas na intensidade da dor e nos índices de incapacidade funcional.

O sistema de glutamato tem sido apontado como um fator crucial na manutenção da dor crônica primária. A ativação dos receptores de NMDA resulta em um aumento da sensibilidade das vias sensoriais no SNC, desempenhando um papel relevante na patogênese da dor.

A cetamina em comprimidos de liberação prolongada ou em combinação com lidocaína ou midazolam está em investigação para a síndrome de dor regional complexa (SDRC), sem resultados publicados. A escetamina também está sendo testada na fibromialgia e na SDRC, seguindo sua aprovação recente para o tratamento da depressão resistente. Outro agente em estudo para a condição é o óxido nitroso, no entanto, um estudo clínico anterior não demonstrou efeitos significativos no alívio da dor.

Por fim, o NYX-2925, um modulador de molécula pequena que atua como um co-ligante de glutamato com afinidade preferencial pelo subtipo de receptor NMDA2B (GluN2B), está sendo avaliado para o tratamento da fibromialgia.

A abertura do KCa 3.1 promove uma redução da excitabilidade celular logo após o potencial de ação, por isso, ele é considerado um alvo farmacológico promissor para o tratamento da hiperexcitabilidade somatossensorial anômala. O principal composto investigado nesta classe é o ASP8019. Este fármaco foi avaliado em um estudo clínico de fase 2a focado na dor relacionada à fibromialgia. Embora não tenha demonstrado uma diferença estatisticamente significativa na pontuação média diária de dor ao final do período de observação, o ASP8019 conseguiu melhorar significativamente a média diária de dor em comparação ao placebo em pontos temporais específicos.

A ativação dos receptores GABA resulta na hiperpolarização e a consequente redução da excitabilidade dos nociceptores, o que gera efeitos analgésicos. Devido a esse mecanismo, esses receptores são considerados alvos terapêuticos promissores para condições de dor crônica primária.

Dentre os candidatos investigados, destaca-se o PF-06372865. Embora tenha sido testado em indivíduos saudáveis e submetido a um estudo de fase 2 para dor lombar crônica, os resultados deste último ensaio ainda não foram publicados.

Embora o baclofeno seja eficaz no controle da dor, seu uso clínico é severamente limitado por efeitos adversos como sedação, comprometimento motor e alto potencial de abuso. Para mitigar esses problemas, desenvolveu-se o ASP8062. Embora ele tenha demonstrado efeitos analgésicos em modelos animais de fibromialgia, os resultados de seu ensaio clínico ainda não foram publicados.

Os relaxantes musculares apresentam capacidade de reduzir a atividade motora somática tônica. A ciclobenzaprina, aprovada pelo FDA para dores musculoesqueléticas agudas que cursam com espasmos musculares, demonstrou uma redução significativa na intensidade da dor diária em pacientes com fibromialgia.

A eperisona demonstrou eficácia comparável à tizanidina no manejo da dor lombar crônica. Diante desse potencial analgésico, a substância foi submetida a uma investigação clínica para o tratamento da fibromialgia, no entanto, ainda não apresenta resultados publicados.

A ativação aberrante de células gliais desempenha um papel fundamental no desenvolvimento e na manutenção da sensibilização central e da neuroinflamação na dor crônica. Evidências indicaram que células do sistema imune participam ativamente desse processo por meio da liberação de citocinas e quimiocinas inflamatórias, aumentando a permeabilidade da barreira hematoencefálica, facilitando a infiltração de células imunes periféricas no SNC e propagando a resposta inflamatória.

Dentre os fármacos investigados, o micofenolato de mofetila atua inibindo a enzima inosina-5'-monofosfato desidrogenase (IMPDH), o que limita a proliferação de linfócitos e reduz a secreção de citocinas por células gliais. Um ensaio clínico demonstrou que esse agente promoveu redução notável da dor em um subgrupo de pacientes com SDRC. Outra estratégia inovadora foca no bloqueio do receptor Fc neonatal (FcRn) com o anticorpo monoclonal rozanolixizumabe, visando reduzir os níveis de autoanticorpos patológicos implicados na fibromialgia e na SDRC.

Além disso, inibidores do fator de crescimento nervoso (NGF), como o tanezumabe e o fasinumabe, foram amplamente testados para dor lombar crônica, contudo, apesar de alguns resultados de eficácia positivos, graves problemas de segurança, como osteoartrite rapidamente progressiva, limitaram sua aprovação clínica.

A modulação direta de citocinas e fatores de transcrição também é uma vertente promissora. O uso de anacinra (antagonista do receptor de IL-1) e infliximabe (inibidor de TNF-α) baseia-se na capacidade dessas substâncias de sensibilizar terminações nervosas sensoriais. Adicionalmente, o AMG0103, um oligonucleotídeo que inibe o fator de transcrição NF-κB, mostrou-se eficaz na redução da dor discogênica em estudos preliminares.

Outro alvo de destaque é a ativação da proteína quinase ativada por AMP (AMPK), mecanismo pelo qual a metformina exerce efeitos anti-inflamatórios, antioxidantes e neuroprotetores, estando atualmente sob investigação para o tratamento da fibromialgia.

Fármacos que visam receptores purinérgicos e canais TRP também emergiram como candidatos "first-in-class". O antagonista do receptor P2X7 e o antagonista de TRPA1 foram considerados inovadores por inibirem não apenas os neurônios, mas também as células gliais, reduzindo a neuroinflamação e a sensibilização central.

No âmbito dos neuropeptídeos, embora inibidores de CGRP (como fremanezumabe e erenumabe) tenham tido estudos na fibromialgia interrompidos sem publicação de resultados claros, a modulação do receptor de somatostatina SST4 com o agonista LY3556050 permanece como uma via de interesse para analgesia e controle inflamatório. Por fim, a toxina botulínica A e o uso tópico de capsaicina em altas concentrações continuam a ser explorados por sua capacidade de dessensibilizar aferentes primários e inibir a liberação de mediadores nociceptivos.

A desregulação da atividade dos receptores β-adrenérgicos é um fator frequentemente implicado no desenvolvimento de diversas condições de dor musculoesquelética crônica. Nesses quadros, observa-se que níveis elevados de adrenalina e noradrenalina provocam um aumento patológico do tônus adrenérgico, o que contribui para a manutenção da dor. Evidências prévias sugeriram que a inibição desses receptores através do uso de propranolol pode promover uma normalização parcial da regulação adrenérgica, resultando em uma redução da severidade da dor clínica a curto prazo. Atualmente, o interesse científico se volta para a validação desses efeitos em contextos clínicos mais amplos, por isso, a substância está sendo estudada tanto na fibromialgia quanto na dor lombar crônica.

A investigação de agentes antimicrobianos no manejo da dor crônica primária baseia-se na evidência de que as células da glia desempenham um papel fundamental na sensibilização central e na perpetuação dos estados dolorosos.

A minociclina, um antibiótico tetraciclina de segunda geração, destaca-se por sua capacidade de inibir a ativação da microglia, exercendo efeitos neuroprotetores e antinociceptivos em modelos experimentais. Atualmente, esse fármaco está sob investigação clínica tanto isoladamente quanto em combinação com N-acetilcisteína para pacientes com dor lombar crônica e fibromialgia, respectivamente.

Outro agente de interesse é a D-cicloserina, classicamente utilizada como antituberculótico, que atua como um agonista parcial dos receptores de glutamato NMDA. Investigações clínicas exploram seu potencial na fibromialgia e na dor lombar crônica refratária, mas sem resultados publicados.

No campo dos antibióticos beta-lactâmicos, a amoxicilina foi testada para fenótipos específicos de dor lombar associados a alterações de Modic. Contudo, dados clínicos indicaram que essa substância possui pouco ou nenhum efeito sobre o componente da dor, não sendo considerada eficaz para esta indicação. Paralelamente, uma nova formulação antibiótica para injeção intradiscal, denominada PP353, demonstrou boa tolerabilidade e está em estudos de fase 1/2.

Como infecções virais podem ser fatores etiológicos na fibromialgia, estudos investigaram o papel dos fármacos antivirais na condição. O IMC-1, uma combinação fixa do antiviral famciclovir com o inibidor de COX-2 celecoxibe, demonstrou resultados promissores em um estudo preliminar com 143 pacientes, sugerindo que o celecoxibe pode potencializar a atividade antiviral ao inibir a replicação e a reativação de herpesvírus.

Por fim, a vacina Bacilo de Calmette-Guérin (BCG), tradicionalmente usada na profilaxia da tuberculose, foi proposta como uma ferramenta terapêutica para condições autoimunes e inflamatórias devido à sua capacidade de promover a produção de citocinas, eliminar células T autorreativas e induzir células T reguladoras. No entanto, o seu ensaio clínico foi interrompido devido à desafios financeiros.

A medicina regenerativa surge como uma das abordagens mais promissoras para o manejo da dor lombar crônica e outros problemas musculoesqueléticos discogênicos. Atualmente, diversos estudos de fases 1 a 3 investigam o uso de células-tronco mesenquimais (MSCs) e concentrados de medula óssea. Outra estratégia relevante utiliza células-tronco derivadas de tecido adiposo autólogo. Ensaios clínicos com esses últimos demonstraram melhorias radiológicas e funcionais significativas, apresentando um perfil de segurança favorável, sem eventos adversos graves relatados.

A fronteira da pesquisa também abrange o uso de MSCs derivadas de cordão umbilical alogênico e combinações inovadoras de condrócitos humanos com células irradiadas e transduzidas com fator de crescimento transformador beta (TGF−β). Linhagens celulares específicas, como o AlloStem (CELZ-201-DDT) e o Rexlemestrocel-L (precursores mesenquimais alogênicos), estão sob investigação ativa para DLC, fundamentadas em dados de segurança já estabelecidos em outras condições clínicas, como o diabetes.

Adicionalmente, explora-se o potencial do plasma rico em plaquetas (PRP) enriquecido com exossomos, visando atenuar a degeneração discal através da inibição de processos inflamatórios e apoptóticos. Por fim, agentes como o STA363 (ácido lático), que tem como objetivo induzir a produção local de colágeno e reduzir a inflamação, representam uma tentativa de restauração estrutural do ambiente discal.

Os bisfosfonatos são análogos sintéticos do pirofosfato que atuam inibindo de forma potente a atividade dos osteoclastos e a reabsorção óssea, sendo amplamente utilizados no tratamento da osteoporose e de outras doenças metabólicas ósseas. A aplicação desses agentes no manejo da SDRC fundamenta-se na observação de que muitos pacientes com essa condição apresentam diminuição do volume e da densidade mineral óssea, sugerindo que possam reduzir a dor associada a essa perda óssea.

A aplicação do ácido neridrônico (neridronato) por via parenteral foi capaz de induzir remissão permanente da doença e prevenir a cronicidade da dor em pacientes com SDRC. A investigação clínica também foi expandida para o uso do ácido zoledrônico e do olpadronato (IG-8801) no tratamento da dor lombar crônica, no entanto, sem resultados promissores.

A vitamina B12 (mecobalamina) está sendo investigada para o alívio da dor crônica na fibromialgia, baseando-se na observação de que a hipofunção de enzimas dependentes de metilação está presente em células imunes desses pacientes. Além disso, a vitamina C é objeto de um ensaio clínico para a síndrome de dor regional complexa, fundamentado em evidências prévias de sua eficácia em quadros de fraturas de extremidades.

Diversos estudos demonstraram que a anemia ferropriva e níveis reduzidos de ferritina podem estar associados a um maior risco de fibromialgia. Ensaios clínicos com a administração intravenosa de carboximaltose férrica demonstraram melhorias significativas no impacto da doença e na gravidade da dor em pacientes com fibromialgia.

Abordagens alternativos e fitoterápicos

No contexto da medicina tradicional asiática, destaca-se a classe das plantas adaptógenas, que têm como função primordial aumentar a resiliência e a capacidade do organismo de se adaptar a situações de estresse. Entre os exemplos mais estudados estão a Ashwagandha (Withania somnifera), a Rhodiola (Rhodiola rosea), a Schisandra (Schisandra chinensis), o alcaçuz (Glycyrrhiza glabra) e o Ginseng Vermelho Coreano (Panax ginseng Meyer). Os princípios ativos dessas plantas exercem efeitos anti-inflamatórios, antinociceptivos e neuroprotetores. Tais moléculas atuam na regulação da expressão gênica de diversos mediadores inflamatórios, incluindo citocinas (como TNF-α, IL-1β, IL-6 e IFN-γ) e enzimas (como iNOS e COX-2), além de modular vias de sinalização cruciais, como a do NF-κB e JAK/STAT.

Evidências sugeriram que o Ginseng Vermelho Coreano e o alcaçuz podem ser úteis no alívio da dor neuropática, enquanto os efeitos da Ashwagandha na redução do estresse parecem estar vinculados à regulação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal. No tratamento da fibromialgia, um estudo clínico utilizando um tipo específico de Ginseng Vermelho Coreano (HRG80™) demonstrou uma redução média de 33% na intensidade da dor.

Há um papel emergente da microbiota intestinal na fisiopatologia da dor, uma vez que sua disfunção pode liberar moléculas que afetam o sistema nervoso central, influenciando processos de neuroinflamação e neuroplasticidade que levam à hipersensibilidade dolorosa. Diante dessa conexão, o transplante de microbiota fecal tem sido investigado como uma intervenção terapêutica para a fibromialgia, com resultados clínicos preliminares apontando para sua eficácia na redução da dor.

Em suma, embora a última década tenha sido marcada por um esforço de pesquisa constante, não houve um avanço terapêutico definitivo que modifique o curso da dor crônica. Assim, a continuidade da investigação sobre novos alvos, como a inibição de receptores purinérgicos e a medicina regenerativa, é crucial para o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes e personalizados.