Até recentemente, a questão de saber se a placa amiloide – uma marca registrada da doença de Alzheimer – estava presente no cérebro de indivíduos com comprometimento cognitivo só podia ser resolvida após a morte.
Os médicos tinham que trabalhar no escuro porque os sintomas da doença se sobrepunham aos de outras causas. Mas isso não importava tanto quanto importa hoje, visto que medicamentos de uso prolongado para tratar os sintomas de comprometimento cognitivo, como os inibidores da colinesterase, aprovados para tratar a demência devido à doença de Alzheimer ou Parkinson, também podiam ser prescritos off label para pacientes com demência vascular ou de corpos de Lewy, condições que nem sempre estão associadas ao amiloide cerebral.
No entanto, com o advento dos anticorpos monoclonais anti-amiloides nos últimos dois anos, determinar se indivíduos com demência têm placas amiloides no cérebro se tornou imperativo para pacientes que consideram esses tratamentos, que podem oferecer um benefício modesto, mas são caros e trabalhosos e acarretam o risco de um efeito adverso potencialmente grave.
Duas ferramentas, a tomografia por emissão de pósitrons (PET) e as punções lombares para coletar uma pequena quantidade de líquido cefalorraquidiano, mostraram-se eficazes para avaliar as placas amiloides no cérebro, mas também são caras e de difícil acesso para alguns pacientes.
Além disso, a PET exige que os pacientes sejam injetados com um traçador radioativo e permaneçam imóveis em um scanner por 15 ou 20 minutos. Uma punção lombar, ou punção espinhal, é invasiva e pode deixar os pacientes com dor de cabeça ou nas costas.
A falta de um teste simples para patologia amiloide no cérebro tem contribuído para uma taxa de diagnóstico incorreto da doença de Alzheimer de 25% ou mais entre pacientes com comprometimento cognitivo que procuram atendimento em um ambiente especializado. A incerteza sobre o diagnóstico pode aumentar a ansiedade dos pacientes e de seus familiares.
Nos últimos anos, no entanto, uma nova ferramenta se tornou disponível. Os testes de biomarcadores sanguíneos, que normalmente medem as taxas de proteínas amilóide-β e tau, são mais acessíveis e aceitáveis para os pacientes. Uma pesquisa recente da Alzheimer's Association descobriu que mais de 90% dos adultos com 45 anos ou mais disseram que definitivamente ou provavelmente gostariam de fazer um teste simples se estivesse disponível. O acesso precoce ao tratamento e aos cuidados foi a principal razão que citaram para desejar um teste simples para patologia amiloide.
No dia 16 de maio, o Food and Drug Admininstration (FDA) aprovou, pela primeira vez, um teste de biomarcador sanguíneo para detectar placas amiloides cerebrais. O exame Fujirebio Diagnostics Lumipulse G pTau217/β-Amyloid 1-42 Plasma Ratio é indicado para uso em adultos com 50 anos ou mais que apresentam sinais e sintomas da doença de Alzheimer. A agência revisou o teste por meio de um processo no qual um fabricante teve que demonstrar que um novo dispositivo é substancialmente equivalente a um dispositivo que já é comercializado legalmente. Nesse caso, foi comparado com o teste Lumipulse G β-amyloid Ratio (1-42/1-40) da Fujirebio, autorizado anteriormente, que usa amostras de líquido cefalorraquidiano.
Especialistas comemoraram o primeiro teste de biomarcador sanguíneo aprovado pelo FDA, mas também levantaram preocupações sobre seu potencial uso indevido.
O teste de sangue relativamente barato pode ajudar a identificar pacientes mais cedo no curso de sua doença de Alzheimer, quando a probabilidade de que as terapias anti-amiloides possam retardar sua progressão é considerada maior. Por outro lado, tem maior probabilidade de atrair os "preocupados sem motivo" que não conseguem se lembrar onde colocaram suas chaves e os médicos de atenção primária que não têm tempo para realizar uma avaliação diagnóstica para comprometimento cognitivo.
Onde os testes de biomarcadores no sangue se encaixam?
Resta saber se o teste Lumipulse ou qualquer outro teste de biomarcadores no sangue pode substituir os exames de PET amiloide e as punções lombares.
Enquanto os especialistas em demência aguardam as diretrizes de prática clínica, eles estão usando testes de biomarcadores no sangue em duas situações. Uma é para descartar ou confirmar a patologia amiloide para auxiliar no diagnóstico de indivíduos com sintomas da doença de Alzheimer. A outra é para determinar quais pacientes que estão considerando a terapia anti-amiloide devem ser encaminhados para PET ou testes de líquido cefalorraquidiano para confirmação da patologia amiloide.
Ensaios clínicos mostraram que as terapias anti-amiloides lecanemabe (Leqembi) e donanemabe (Kisunla) removeram eficazmente as placas amiloides, mas isso nem sempre se traduz em benefício clínico.1 O primeiro, que recebeu aprovação tradicional da FDA em julho de 2023, exige que os pacientes viajem para um centro de infusão para tratamento a cada 2 semanas durante 18 meses, ponto em que podem mudar para tratamentos de manutenção a cada 4 semanas. O segundo, que recebeu aprovação tradicional da FDA em julho de 2024, requer tratamentos a cada 4 semanas em um centro de infusão, mas a interrupção pode ser considerada se os exames de PET amiloide mostrarem que as placas foram reduzidas a níveis mínimos.
Ambas as terapias anti-amiloides são indicadas para pessoas com comprometimento cognitivo leve ou demência leve com patologia amiloide confirmada. Ambas também carregam um aviso de tarja preta sobre o risco de anormalidades de imagem relacionadas ao amiloide (ARIA), caracterizadas por inchaço ou sangramento no cérebro. Essas são geralmente assintomáticas, mas podem causar confusão, alteração do estado mental e desorientação e, em casos raros, podem ser fatais. Um estudo do mundo real de pacientes tratados com lecanemab, publicado em maio no JAMA Neurology, encontrou uma taxa de ARIA semelhante à observada no ensaio de fase 3 do medicamento.2 Dos 194 pacientes que receberam pelo menos 4 infusões e 1 exame de ressonância magnética para verificar a presença de ARIA, 42 (22%) desenvolveram a condição. Desses, 11 eram sintomáticos e 2 deles apresentavam sintomas clinicamente graves.
A confirmação da patologia amiloide é necessária antes que os pacientes comecem a terapia anti-amiloide. Nesse caso, a varredura PET continua sendo o teste diagnóstico de escolha.
Mas se um paciente com comprometimento cognitivo deseja apenas saber se tem a doença de Alzheimer, e não se é candidato à terapia anti-amiloide, os testes de biomarcadores no sangue são suficientes.
A Fujirebio reconhece que algumas pessoas que fazem seu exame de plasma ainda precisarão de uma tomografia PET ou uma punção lombar para confirmar se têm patologia amiloide. O teste tem 2 pontos de corte; aqueles que pontuam acima do ponto de corte mais alto podem ter certeza de que têm patologia amiloide, enquanto aqueles que pontuam abaixo do ponto de corte mais baixo podem ter certeza de que não têm patologia amiloide, de acordo com a empresa. Mas 20% dos pacientes caem na área cinzenta entre os 2 pontos de corte, então seus resultados são indeterminados e requerem testes adicionais.
O estudo coletou amostras de plasma de 499 adultos, com idades entre 52 e 93 anos, com comprometimento cognitivo que tiveram a patologia amiloide confirmada anteriormente por uma tomografia PET amiloide ou teste de líquido cefalorraquidiano. Todas as amostras foram avaliadas com o ensaio e comparadas com as tomografias PET amiloides dos pacientes ou resultados dos testes de líquido cefalorraquidiano.
Cerca de 92% dos indivíduos com um resultado positivo no teste de plasma foram encontrados com placas amiloides por tomografias PET ou testes de líquido cefalorraquidiano, enquanto cerca de 97% daqueles com um resultado negativo no teste de plasma não foram encontrados com placas amiloides por esses métodos.
Apenas testes de biomarcador no sangue de patologia amiloide que tenham um desempenho pelo menos tão bom quanto os testes de líquido cefalorraquidiano, com uma sensibilidade e especificidade de cerca de 90% ou mais, devem ser usados como um teste confirmatório sem um teste de PET amiloide ou líquido cefalorraquidiano de acompanhamento, de acordo com as diretrizes de 2024 publicadas na Nature Reviews Neurology pela Global CEO Initiative on Alzheimer's Disease.3
Maior acessibilidade
Os testes de biomarcadores no sangue para patologia amiloide já apresentam menos barreiras logísticas do que PET ou punções lombares, e o novo teste de plasma liberado apresenta ainda menos barreiras do que seus concorrentes.
Outra razão pela qual se espera que o novo teste seja mais acessível está relacionada ao custo e à cobertura do seguro. Como o primeiro teste de biomarcadores no sangue a receber a liberação da FDA, também deve se tornar o primeiro teste desse tipo coberto pelo Medicare. Espera-se que esse sistema de saúde defina os valores finais de cobertura no início de janeiro. Entretanto, caso os pacientes queiram pagar de seu próprio bolso, acredita-se que o teste custará na faixa dos três dígitos, tornando-o menos caro do que seus concorrentes.
Em conclusão, os testes de biomarcadores sanguíneos representam um avanço significativo no diagnóstico da doença de Alzheimer, oferecendo uma alternativa mais acessível e menos invasiva em comparação com a PET e as punções lombares. O teste Lumipulse G pTau217/β-Amyloid 1-42 Plasma Ratio, aprovado pelo FDA, auxilia na identificação precoce de pacientes com a doença, quando as terapias anti-amiloides podem ser mais eficazes. No entanto, especialistas alertam para o potencial uso indevido desses, como o sobrediagnóstico em pessoas sem comprometimento cognitivo significativo ou a interpretação equivocada dos resultados por médicos de atenção primária sem experiência em demência. Embora os testes de biomarcadores sanguíneos sejam promissores, diretrizes claras são necessárias para garantir seu uso adequado e evitar danos.